来那替尼/贺俪安(NERATINIB)治疗乳腺癌患者的临床研究结果如何？

       2020年4月28日，中国NMPA官网显示，来拉替尼（Neratinib）在国内获批上市，适应症为既往接受曲妥珠单抗辅助治疗的HER2阳性早期乳腺癌患者的强化辅助治疗。该药在2017年7月获得美国FDA批准上市，单药用于HER2阳性早期乳腺癌的延长辅助治疗；2020年2月又获美国FDA批准扩展适用范围，联合卡培他滨治疗既往接受过2种或2种以上的抗HER2方案前期疗法的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。

　　与乳癌其他HER2的小分子药物类似，来拉替尼（Neratinib）是一种口服的不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可作用于HER1/HER2/HER4三个靶点。通过阻止泛HER家族（HER1，HER2和HER4）及下游信号通路转导，抑制肿瘤生长和转移。

　　ExteNET研究：来拉替尼用于HER2阳性早期乳腺癌的延长辅助治疗在肿瘤导向慢性病化的时代趋势下，如何能让疾病在稳定状态维持越久，减少复发，是很多肿瘤的方向。在一项ExteNET研究中，对于早期HER2阳性乳癌赫赛汀+化疗治疗后疾病控制的情况下，继续加用来拉替尼的延长巩固治疗。2年的无疾病进展生存率是主要研究终点。结果显示：与安慰剂相比，来拉替尼2年的无病生存率为94.2%，而安慰剂组只有91.9%，具有统计学上的显着差异HR=0.67;P=0.0046.在2018年CSCO大会上，报告了ExteNET临床研究中针对亚洲和中国患者的5年随访数据。疗效方面，与全球数据相比，来拉替尼在亚洲和中国亚组中显示出5年无侵袭性疾病生存期（iDFS）相似的获益。亚洲组复发风险相对降低46%，中国亚组复发风险相对降低40%。该研究奠定了来拉替尼的美国及中国首个适应症的批准。也提出了早期乳癌在赫赛汀一年用药历史规则下采用口服小分子药物更长时间的维持。值得临床医患对于治疗模式转化的吸收和应用。

　　NALA研究：NP对比LP方案三线治疗晚期HER2阳性乳癌患者

　　提起小分子泛HER药物，最经典的用法还是二线三线用药。来拉替尼主攻的是三线，比较低调。NALA研究是一项随机对照多中心的III期临床研究，研究纳入了621例既往至少接受过2种抗HER2方案耐药的晚期乳腺癌患者，无症状的稳定性脑转移患者纳入其内。所有入组患者随机分配到来那替尼+卡培他滨治疗组（NP组）或拉帕替尼+卡培他滨治疗组（LP组），21天为一治疗周期，直至病情进展。OS和PFS为主要研究终点。

　　NP治疗组入组患者中70%为三线用药，30%为四线及四线以上用药。在抗HER2治疗方面，40%的患者只用过赫赛汀，8%的患者使用过赫赛汀+帕捷特，19%的患者使用过赫赛汀+T-DM1，33%的患者使用过赫赛汀+帕特捷+T-DM1.研究结果显示：相比拉帕替尼联合卡培他滨，来拉替尼联合卡培他滨可以明显延长PFS,HR0.76，P=0.0059，有明确统计学差异。另一个研究终点OS也倾向于NP组疗效更高，但无明确统计学差异，（24月：22.2月，HR0.88，P=.2086）。有效率ORR分别为32.8% vs 26.7%。该研究正式打造了来拉替尼+卡培他滨在HER2三线用药的地位。不过随着DS-8201的出现，后线应用的地位被挑战。

　　脑转移是乳癌患者必须面对的问题。因此每一种新药，对于颅内病灶的有效率也是我们衡量药物的重点。汇总来拉替尼在3个临床研究中脑转移患者数据的评估显示，来拉替尼联合卡培他滨的颅内有效率最高可达48.6%。TBCRC022研究纳入了her2阳性、进展的、具有可测性脑转移的晚期乳腺癌患者（92%接受过脑转移灶的手术或放疗）。所有患者接受来那替尼240毫克+卡培他滨每天两次750 mg / m2 14天，休息7天的治疗。按患者是否使用过拉帕替尼，分为拉帕替尼未治疗组（简称3A组）及拉帕替尼治疗组（简称3B组）。结果显示：49例患者入组，3A组(37例)和3B组(12例)。在未使用过拉帕替尼的3A组，脑转移灶的有效率ORR =49% (95% CI, 32% ~ 66%)，在使用过拉帕替尼的3B组脑转移灶的有效率ORR = 33%(95% CI,10%至65%)。3A组和3B组中位无进展生存期分别为5.5个月和3.1个月;中位数生存时间分别为13.3个月和15.1个月。腹泻是最常见的3级毒性（3A和3B组29%）。

　　NSABP FB-10试验纳入了27例先前接受过化疗以及曲妥珠单抗（赫赛汀）和帕妥珠单抗（帕特捷）联合治疗进展的患者，所有的患者均为HER2阳性浸润性腺癌且具有可测量的疾病。排除曾接受过既往T-DM1或HER2靶向酪氨酸激酶抑制剂的女性。其中7例患者有脑转移，6例患者存在单一器官转移，21例存在多器官转移。所有患者接受3.6 mg / kg的T-DM1静脉内注射，每3周一次，同时每日口服来拉替尼，剂量分别为120 mg,160 mg,200 mg或240 mg,每3周一次。所有患者接受高剂量的洛哌丁胺预防腹泻。主要研究终点为安全性和耐受性以及ORR.试验结果：在20例可评估的患者中，12例患者出现客观缓解，其中3例患者为完全缓解CR,9例患者为部分缓解PR,有效率为60%，另外2例患者病情稳定SD,6例患者病情进展PD.

　　安全性方面，27例患者中，6例（22％）发生3级腹泻，25例（93％）发生任何级别的腹泻。其他最常见的3级治疗不良事件是血小板减少症（15％），恶心（11％）和高血压（11％）。赫赛汀+来拉替尼+紫杉醇作为HER2阳性局晚乳癌患者的术前新辅助治疗，病理完全缓解率可达50%！NSABP FB-7研究探索了双靶治疗在术前新辅助的治疗价值。研究纳入了126例局晚期可手术切除的HER2阳性乳癌患者，将他们随机分组到紫杉醇+赫赛汀组、紫杉醇+来那替尼组、紫杉醇+赫赛汀+来拉替尼组，治疗4周期后，进行手术治疗，术后继续给予赫赛汀1年的临床用药。主要研究终点定为术后pCR率。研究结果显示，双靶组的pCR率明显高于单靶组，分别是50%：38.1%：33.3%。这种优势在内分泌受体阴性的患者组更为明显，73.7%：57.1%：46.2%。

　　患者朋友们应该对来拉替尼的临床使用有了详细的认知。该药为我们带来新的HER2药物应用思维外，也带来新的竞品药物比较。国产的吡咯替尼与来拉替尼在二线三线的battle,与T-DM1、DS-8201这类ADC型药物的battle.小分子和单抗的联合突击，以及来拉替尼在不良反应上是否会优于吡咯替尼和拉帕替尼，都会是未来需要明确的种种。HER2靶药的不断添新，终会造福乳癌患者，愿HER2乳癌，逐步走向慢性病时代。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006130650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：来那替尼/贺俪安(NERATINIB)和拉帕替尼治疗乳腺癌哪个效果更好？

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