来那替尼/贺俪安(NERATINIB)治疗乳腺癌的临床研究结果如何？

       2020年4月28日，中国NMPA官网显示，来那替尼（Neratinib）在国内获批上市，适应症为既往接受曲妥珠单抗辅助治疗的HER2阳性早期乳腺癌患者的强化辅助治疗。在2021年ESMO乳腺癌虚拟大会上更新的长期疗效结果显示：有改善中枢神经系统（CNS）结局的趋势。与乳癌其他HER2的小分子药物类似，来那替尼（Neratinib）是一种口服的不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可作用于HER1/HER2/HER4三个靶点。通过阻止泛HER家族（HER1，HER2和HER4）及下游信号通路转导，抑制肿瘤生长和转移。

　　ExteNET研究旨在评估1年曲妥珠单抗标准治疗基础上序贯应用1年来那替尼是否可使HER-2阳性乳腺癌患者带来更多获益。2840名完成新辅助和辅助化疗+曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性乳腺癌患者1：1随机分为来那替尼组（n=1420）或安慰剂组（n=1420），治疗时间为1年。8年随访结果显示：在意向性治疗（ITT）人群中，使用来那替尼和安慰剂的8年估计OS率分别为90.1％和90.2％ （分层HR=0.95；95％CI:0.75-1.21；P = .6916）。未能显着改善总体生存率（OS）。在没有pCR的HR阳性亚组中（n = 295），使用来那替尼和安慰剂治疗8年的OS率分别为91.3％和82.2％，这意味着绝对获益率为9.1％（HR =0.47；95％CI:0.23-0.92）；在有pCR的HR阳性亚组中（n = 38），来那替尼和安慰剂组的8年OS率分别为93.3％和73.7％，这相当于19.6％的绝对收益（HR=0.40; 95％CI:0.06-1.88）。关于中枢神经系统的结局，所有接受来那替尼的患者在总人群中的中枢神经系统事件的发生率均较低：

　　对于HR阳性亚组， 两组8年脑转移累计复发率分别为0.7%和2.1%；

　　在未接受新辅助治疗的亚组中，两组8年脑转移累计复发率分别为0.7%和1.5%；

　　在接受过新辅助治疗的亚组中，两组8年脑转移累计复发率分别为0.7 %和3.7%；

　　在没有pCR的患者中，两组脑转移累计复发率分别为0.8%和3.6%；

　　在患有pCR的患者中，两组脑转移累计复发率分别为0%和5.0%。

　　研究人员总结说：“来那替尼是第一种在早期HER2阳性乳腺癌中显示出改善中枢神经系统转归趋势的HER2靶向药物。”“在所有组（ITT,HR + /≤1年且无pCR）中，与安慰剂相比，来那替尼组中观察到的CNS事件始终较少。”脑转移是乳癌患者必须面对的问题。汇总来那替尼在3个临床研究中脑转移患者数据的评估显示，来那替尼联合卡培他滨的颅内有效率最高可达48.6%。TBCRC022研究纳入了her2阳性、进展的、具有可测性脑转移的晚期乳腺癌患者（92%接受过脑转移灶的手术或放疗）。所有患者接受来那替尼240毫克+卡培他滨每天两次750 mg / m2 14天，休息7天的治疗。按患者是否使用过拉帕替尼，分为拉帕替尼未治疗组（简称3A组）及拉帕替尼治疗组（简称3B组）。

　　结果显示：49例患者入组，3A组(37例)和3B组(12例)。在未使用过拉帕替尼的3A组，脑转移灶的有效率ORR =49% (95% CI, 32% ~ 66%)，在使用过拉帕替尼的3B组脑转移灶的有效率ORR = 33%(95% CI,10%至65%)。3A组和3B组中位无进展生存期分别为5.5个月和3.1个月;中位数生存时间分别为13.3个月和15.1个月。腹泻是最常见的3级毒性（3A和3B组29%）。

　　NALA研究是一项随机对照多中心的III期临床研究，研究纳入了621例既往至少接受过2种抗HER2方案耐药的晚期乳腺癌患者，无症状的稳定性脑转移患者纳入其内。所有入组患者随机分配到来那替尼+卡培他滨治疗组（NP组）或拉帕替尼+卡培他滨治疗组（LP组），21天为一治疗周期，直至病情进展。OS和PFS为主要研究终点。研究结果显示：相比拉帕替尼联合卡培他滨，来那替尼联合卡培他滨可以明显延长PFS,HR0.76，P=0.0059，有明确统计学差异。另一个研究终点OS也倾向于NP组疗效更高，但无明确统计学差异，（24月：22.2月，HR0.88，P=.2086）。有效率ORR分别为32.8% vs 26.7%。

　　NEfERT-T II期试验纳入了未接受过治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，该试验显示，来那替尼联合紫杉醇的中枢脑转移的有效率ORR为100％。脑转移是晚期乳腺癌常见的并发症。乳腺癌脑转移患者通常病情进展迅速，预后较差。但相信，随着研究的不断发展，脑转移的治疗手段会越来越成熟，会更加精准的对乳腺癌脑转移患者实行个体化治疗，有效提高患者的生存期和生活质量。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006130650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：来那替尼/奈拉替尼(NERATINIB)可用于肺癌的后线治疗？

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