依维莫司/飞尼妥(EVEROLIMUS)治疗乳腺癌患者的疗效和安全性如何？

       磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase,PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B,AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）信号转导通路在多种肿瘤中异常激活，参与肿瘤细胞增殖、分化和凋亡等生命过程的调控，是抗肿瘤药物研发的重要靶点。研究人员对目前针对乳腺癌临床研究的PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂已进行归纳总结：乳腺癌内分泌治疗耐药怎么办？PI3K / AKT / mTOR三大通路解决方案！在PI3K/AKT/mTOR通路的研究中，mTOR抑制剂的研究最为成熟。

　　mTOR由mTOR复合体1（mTORC1）和mTOR复合体2（mTORC2）组成。mTORC1位于AKT下游，通过增强原癌基因的转录，促进血管形成等驱动肿瘤形成。其直接下游底物S6激酶（S6 kinase 1，S6K1）通过增强糖酵解，蛋白质、脂质、核酸生物合成实现代谢重编程，另一个下游底物4E-BP1则通过调节转录起始复合体EIF4f促进肿瘤细胞的增殖和生存，与CDK4/6抑制剂起到协同作用。mTORC2位于AKT的上游，通过磷酸化AKT的S473位点及调节细胞骨架蛋白调控细胞的生长和迁移。  

　　一代mTOR抑制剂依维莫司，在2012年被FDA批准与依西美坦联合治疗激素受体阳性，HER2基因阴性晚期乳腺癌患者。但因为依维莫司仅靶向mTORC1复合体，而对mTORC2无抑制作用，因此会导致mTORC2通过RAS-MAPK、S6K1/IGF-1R/PI3K等通路负反馈激活AKT及其下游通路，从而影响单药疗效。BOLERO-2研究显示，经非甾体AI治疗后，依西美坦+依维莫司可以使患者的PFS大大延长，从而改善了内分泌耐药。与安慰剂治疗联合依西美坦（4.1个月）相比，依维莫司联合依西美坦组的中位无进展生存期（PFS）延长至11个月。

　　在安全性方面，依维莫司的主要不良反应表现为口腔炎、皮疹、疲劳和间质性肺炎等。BRAWO和BALLET研究均提示，依维莫司联合依西美坦作为一线或二线治疗时，患者的不良事件发生率低于作为三线治疗者。以最常见的口腔炎为例，一线治疗患者的3~4级口腔炎发生率较低，尤其是在有针对性预防干预措施的情况下。美国研究者开展的SWISH研究显示预防性使用皮质醇漱口水（地塞米松0.5 mg/5 mL）可显着降低各级口腔炎发生率。2019年ASCO会议上报告的TRINITI临床研究入组了CDK4/6抑制剂进展后的患者，旨在评估依维莫司能否逆转CDK4/6耐药，研究纳入HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，研究显示，Ribcilib+依维莫司+依西美坦治疗中位PFS为5.7个月，1年PFS为33.4%。在另一项BOLERO-3研究中发现依维莫司还可以在一定程度上重建曲妥珠单抗对肿瘤细胞的敏感性，改善HER2靶向耐药性。中位生存期有小幅度延长（PFS:7.00个月 vs 5.78个月，HR=0.78，95% CI:0.65~0.95，P<0.01），但不良反应也明显增加。后续对上述临床试验中部分乳腺癌患者样本进行测序，结果发现PIK3CA/PTEN/AKT1分子突变状态可以用来预测依维莫司对患者的疗效。 

　　目前，二代mTOR抑制剂，如AZD2014、CC-223等，可以同时抑制两种复合体，弥补了一代mTOR抑制剂的缺点，但是，目前来看开发并不顺利。期待未来有抑制面更广、治疗选择性更强的新药，来更好地利用mTOR这个治疗靶点。 如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006130650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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