布格替尼/布加替尼(Brigatinib)在对克唑替尼耐药肺癌中的应用

         肺癌是最致命的癌症之一。肺癌与高死亡率相关，约占全世界癌症总死亡率的1/5.患者生存率和预后非常差，超过一半的患者在确诊后一年内死亡。肺癌又分为两类：小细胞肺癌（SLCC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。非小细胞肺癌是最常见的一种肺癌，与上皮肺细胞的产生增加有关，约占所有肺癌病例的85-90％。一般将非小细胞肺癌（NSCLC）分为肺腺癌、鳞状细胞癌（SCC）和大细胞癌（LCC）3种亚型。

　　（1）鳞状上皮细胞癌（简称鳞癌）：包括乳头状型、透明细胞型、小细胞型和基底细胞样型。

　　（2）腺癌：包括腺泡状腺癌、乳头状腺癌、细支气管-肺泡细胞癌、实体癌黏液形成。腺癌中组织细胞、亚原子结构和组分发生改变。无论是吸烟者还是非吸烟者都可能出现。肺腺癌中的恶性细胞生长和扩散速度比其他肺癌慢得多，在筛查时检出几率较大。

　　（3）大细胞癌：包括大细胞神经内分泌癌、复合性大细胞神经内分泌癌、基底细胞样癌、淋巴上皮瘤样癌、透明细胞癌、伴横纹肌样表型的大细胞癌。大细胞癌的转移较小细胞未分化癌晚，手术切除机会较大。

　　间变性淋巴瘤激酶（ALK）是超级胰岛素受体家族的成员之一，在正常发育和肿瘤发生中起重要作用。在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，致癌间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排的发生率为3％至5％。ALK重排或融合是潜在的NSCLC治疗靶点。

　　ARIAD 公司成功开发了一种新的第二代ALK抑制剂布格替尼（布吉他滨、Alunbrig、brigatinib），用于治疗肺癌。布格替尼在2016年被美国FDA认定为治疗NSCLC的孤儿药。它可以与抗EGFR单克隆抗体如西妥昔单抗（cetuximab）或帕尼单抗（panitumumab）联合使用，有助于克服对奥希替尼的耐药性。2017年4月28日，美国FDA批准布格替尼，用于治疗对克唑替尼抵抗或不耐受的ALK阳性非小细胞肺癌。布格替尼在第一周以90mg片剂（OD）的剂量口服给药（导入期）;如果耐受，剂量可增加到180mg（OD）。

　　布格替尼是一种神奇的药物，对于其他ALK抑制剂如奥希替尼、loratinib等治疗无效的癌细胞有活性。对临床前数据的分析显示，与其他已知抑制剂相比，布格替尼对ALK G1202R和L1196M基因突变活性更高。EGFR和ALK突变是肺癌患者死亡的主要原因。目前，布格替尼是对其他ALK抑制剂耐药的患者治疗的首选药物。

　　布格替尼已被证明可成功治疗颅内转移。在1/2期试验中观察到，它对大多数可测量的脑转移灶和一些可测量的脑转移灶有效。还必须考虑布格替尼在非小细胞肺癌患者中的安全性。布格替尼的安全性证据来源于79名肺癌患者的研究。少数患者中发生间质性肺疾病样不良反应，主要发生在治疗开始的7天内。与其他抑制剂如克唑替尼相比，不良反应的发生率较低，例如腹泻的发生率由61％减少至13％。

　　布格替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能抑制ALK激酶，其效果比克唑替尼高12倍。它还抑制ROS1激酶，并显示出对几种克唑替尼耐药ALK突变的临床前活性。在1/2期临床试验的进行评估多剂量布格替尼（30-300mg），71名接受克唑替尼治疗后进展的ALK阳性NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为72％。在ALTA试验中共入组两百多名克唑替尼耐药肺癌患者，布格替尼以180 mg每日一次，系统反应率和中枢神经系统反应率较高，中位PFS为16.7个月。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：布加替尼/布吉他滨可用于ALK阳性非小细胞肺癌的一线二线治疗？

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