康奈非尼/康奈菲尼(Encorafenib)用于治疗黑色素瘤的作用机制

       肿瘤流行病学报告显示，结直肠癌发病率及死亡率均排在所有恶性肿瘤的第3位。其中10%的转移性结直肠癌患者属于BRAF基因突变所致，该部分患者与其它基因突变患者相比，治疗难度和死亡风险更高，且国内现有常规治疗方案疗效不理想，众多患者面临“无药可医”的治疗困境。

　　康奈非尼是一款针对结直肠癌、黑色素瘤和肺癌等治疗的靶向新药。该药于2020年4月被美国FDA批准与西妥昔单抗联合使用，治疗转移性结直肠癌（CRC）伴BRAF V600E突变的成人患者。

　　那么结肠癌是怎么发生的？   

　　目前，结肠癌的发生率呈现逐年上升的趋势，发生率已达到40/10万，而且我国还出现年轻化的趋势，那么结肠癌的发生与哪些因素有关呢？

　　1、结肠的慢性炎症使肠癌的发生率比一般人群高。

　　2、有结肠息肉者，结肠癌发生率是无结肠息肉者的5倍。家族性多发性肠息肉瘤，癌变的发生率更高。

　　3、遗传因素可能也参与结肠癌的发病。

　　康奈非尼是一种激酶抑制剂，可在无细胞无细胞试验中靶向BRAF V600E以及野生型BRAF和CRAF,IC50值分别为0.35,0.47和0.3nM.BRAF基因中的突变，例如BRAF V600E,可导致组成型活化的BRAF激酶，其可刺激肿瘤细胞生长。康奈非尼还能够在体外与其他激酶结合，包括JNK1，JNK2，JNK3，LIMK1，LIMK2，MEK4和STK36，并且在临床可实现的浓度（≤0.9μM）下显着降低配体与这些激酶的结合。

　　康奈非尼抑制表达BRAF V600 E,D和K突变的肿瘤细胞系的体外生长。 Inmice植入表达BRAF V600E的肿瘤细胞，康奈非尼诱导的肿瘤消退与RAF/MEK / ERK通路抑制相关。康奈非尼和binimetinib靶向RAS/RAF/MEK / ERK途径中的两种不同激酶。与单独使用任何一种药物相比，共同给予康奈非尼和binimetinib可以在BRAF突变阳性细胞系中体外获得更强的抗增殖活性，并且对肿瘤具有更强的抗肿瘤活性。在小鼠中BRAF V600E突变体人黑素瘤异种移植物研究中的生长抑制。此外，与单独使用任一药物相比，康奈非尼和binimetinib的组合延迟了小鼠中BRAF V600E突变型人黑色素瘤异种移植物的抗性的出现。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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