比美替尼/贝美替尼(BINIMETINIB)作用机制及用法用量

       比美替尼于18年6月27日在美国首次获批上市，用于无法切除或具有BRAF V600E或V600K突变的转移性黑色素瘤。在开始治疗之前，必须鉴定肿瘤样本中确定存在BRAF V600E或V600K突变。比美替尼（Binimetinib）是基于MEK通路研发的靶向药物，商品名为Mektovi,它是一种MEK信号通路抑制剂，是由Array BioPharma公司开发的口服药物。

　　MEK蛋白被证实为多种癌症的治疗靶点，尤其是黑色素瘤。MEK抑制剂比美替尼通过可逆地抑制MEK1和MEK2，阻断信号通路向下游传导，从而抑制肿瘤细胞增殖。比美替尼在体外细胞系试验和体内小鼠成瘤模型中均可抑制ERK磷酸化。同时，比美替尼还可抑制BRAF突变的人源性黑素瘤细胞系中MEK依赖性磷酸化，并降低细胞活力。BRAF突变小鼠模型也证实了比美替尼对肿瘤生长的抑制。

　　比美替尼主要通过UGT1A1的葡萄糖醛酸化代谢（占比美替尼代谢的61%），N-脱烷基化，酰胺水解和侧链乙烷二醇的解构也有助于比美替尼代谢。未改变的比美替尼代表血浆中药物暴露的约60%，活性代谢物M3（由CYP1A2和CYP2C19产生）代表暴露的8.6%。比美替尼的平均半数总剂量代谢时间为3.5小时，其中62%的剂量通过粪便排出，31%通过尿液排出。

　　研究表明，年龄（20-94岁），性别或体重，或轻度肝功能损害或严重肾功能损害，比美替尼的药代动力学基本不受这些因素的影响。与肝功能正常的受试者相比，中度或重度肝功能损害受试者的比美替尼暴露量（以药时曲线下面积为参考）增加了两倍。对于中度或重度肝功能损害的患者，比美替尼的用药剂量应降至30 mg,每两日一次。

　　FDA推荐比美替尼与恩卡芬尼联合用药。比美替尼的推荐剂量为45 mg,每日两次，口服。恩卡芬尼的推荐剂量为450 mg,每日一次，口服。

　　如果出现充血性心力衰竭，左心室射血分数比基线值降低20%以上，危及生命的肺栓塞，视网膜静脉阻塞，间质性肺炎，4级葡萄膜炎，4级肌酸磷酸激酶（CPK）升高或CPK升高，伴有症状的肾功能损害，任何复发性4级毒性反应，应永久停用比美替尼。如果毒性反应较轻，可以停用比美替尼4周。恢复治疗初期，可采用30mg 每日两次的较低剂量，但不建议长期以较低剂量治疗。如果比美替尼永久停药，则恩卡芬尼也应该停药。每位患者的具体用药疗程还需遵循临床医生的医嘱。

　　比美替尼的多项临床试验研究结果都证明了其治疗肿瘤的疗效，尤其对于存在BRAF和NRAS突变的黑色素瘤。相信在不久的将来，比美替尼将会迎来适应症的拓展，再次绽放光芒！如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：比美替尼/贝美替尼(BINIMETINIB)对抗黑色素瘤的作用如何？

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