胃肠间质瘤(GIST)是一种驱动基因较为明确的疾病,为依据基因分型进行精准治疗创造了良好的条件。GIST是最早有分子靶向药物治疗的肿瘤,但目前临床上仍习惯于以分线治疗模式为主,如一线伊马替尼、二线舒马替尼、三线瑞戈非尼,而未真正做到根据基因分型精准用药。在临床应用中,伊马替尼一线治疗对大多数患者有效,但长期用药过程中可能会出现耐药突变,此时需要根据基因型选择后续药物。而原发耐药突变如PDGFRA外显子18突变,对现在所有线数的药物都不太敏感,特别是D842V突变的患者,有效率为零。我们今天谈到的BLU-285,又称阿泊替尼,已被FDA批准用于PDGFRA外显子18突变的不可切除或转移性GIST,且呈现出不错的临床数据,对于活化环突变这一类型的胃间质瘤具有十分显着的抑制作用,有望开启基于基因分型的GIST精准治疗时代。
PDGFRA 突变患者仅占GIST患者的5%~10%,有报告称约12%,属于GIST的少见突变类型。值得注意的是,阿泊替尼的研发不仅仅只针对PDGFRA外显子18突变类型。实际上,它对KIT活化环的突变体(如KIT外显子11、11/17和17突变体)都有非常好的抑制效率。伊马替尼治疗后出现继发耐药的患者,大概有一半的患者发生了活化环突变。临床前研究显示,阿泊替尼对临床上目前所观察到的所有KIT突变体均有活性,并且在所有测试的突变体上均优于伊马替尼,提示
Ⅰ期NAVIGATOR研究纳入患者超过200例,其中四线治疗患者占绝大多数。该研究中阿泊替尼呈现出较为理想的疗效和安全性,究其原因有以下两点:其一,阿泊替尼是窄靶点、高选择性药物,因此靶向药物相关副作用较小。二线舒尼替尼、三线瑞戈非尼能够抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFRA和PDGFRB)、血管内皮生长因子受体(VEGF-R1、-R2、R3),可能引发手足综合征和高血压等不良反应。相比之下,阿泊替尼不作用于这些靶点,不会引发相关不良反应,因此可以长期用药且保证安全性。其二,NAVIGATOR研究的结果显示阿泊替尼的不良反应大多为1~2级,3级以上不良反应较低,未发现治疗相关5级不良反应,处于可控范围。我们十分期待阿泊替尼 Ⅲ期临床试验的最终结果,期待参加该研究的中国人群的安全性数据分析。
研究人员对阿泊替尼的期待有如下几点。首先,
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