索马鲁肽(Semaglutide)治疗2型糖尿病患者的安全性怎么样?

2023-04-11 作者: 康必行-小璐

  首先需要声明一点,索马鲁肽并不是专门的减肥药,它是一款肠促胰岛素类的降糖药,属于超长效胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1)。每周1次给药,疗程4周。但是好的减肥效果并不是靠着单纯打针就可以实现的,根据作用机制,如果停用该药或剂量耐受后,食欲和胃将得到“解放”,体重反弹的可能性必将大大增加,报复性的进食现象可能成为减肥路上的一大“绊脚石”。索马鲁肽说明书中明确提及不推荐每周剂量超过1mg给药,因此不能指望“无限”抬高剂量达到更佳的减肥效果,依然要配合科学运动及饮食控制保证更健康的体重管理。

  根据2021年发布的《中国居民营养与慢性病状况报告(2020年)》显示,中国成年居民超重率和肥胖率分别为34.3%和16.4%。肥胖及其并发症,如糖尿病、血管疾病、脂肪肝等带来的危害,已广为人知。对于这部分人群而言,减肥是关系到身体健康的治病刚需。

  降血糖药物有减肥作用?在糖尿病药物领域,有一个家族GLP-1(胰高血糖素-样肽-1受体激动剂Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists),其作用机制是:

  刺激血糖依赖性的胰岛素分泌;抑制胰高血糖素释放;抑制胃排空;有心血管获益;

  为了探索索马鲁肽片吸收的解剖部位,研究人员在人类和各种犬类模型中进行了一系列的研究。受试者在空腹状态下用240ml水单次送服索马鲁肽片(10mg索马鲁肽+300mg SNAC)[SNAC,N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠],在所有受试者的胃内均观察到片剂崩解(CTE)完全,平均CTE时间为57分钟。SNAC是跨细胞吸收增强剂。如闪烁图像显示,在受试者胃中,给药2分钟后没有发生CTE,而给药140分钟后没有完整的片剂核,意味着140分钟内索马鲁肽片完全在胃内崩解。研究人员在犬类模型中进行了跟踪片剂崩解的磁监测研究,进一步支持了这一发现[2]。目前虽然没有直接证据证明索马鲁肽片不到达肠道,但来自闪烁试验的结果显示,100%的受试者胃中都发生了CTE,这提示了药片到达胃以外(如肠道)的可能性很低。

  为了研究药物浓度和药物崩解动力学之间的时空相互作用,研究人员把比格犬麻醉后给药,30分钟后分别在索马鲁肽片下方0cm处以及离药片3cm和6cm处进行胃液抽吸并检测。结果显示,离药片越近索马鲁肽和SNAC浓度越高(图2),这表明了索马鲁肽片在胃内吸收部位的局限性和非弥散性。

  研究人员观察到给药后,索马鲁肽免疫反应局限在片剂下方和邻近区域,即离药片越近的部位,索马鲁肽染色越明显。展示胃粘膜上皮细胞的胞质免疫反应,提示细胞可以摄取吸收索马鲁肽。给药5 min后在胃的固有层粘膜血管内检测到索马鲁肽(图3右),并在体循环中可检测到索马鲁肽(约1000~2000 pM),证实其显著的早期吸收。

  这个药物进入体内后最终去到哪里?因为索马鲁肽片包含索马鲁肽和吸收促进剂SNAC,所以药片的代谢需对两种成份分别阐述。

  1)索马鲁肽分子是通过肽链的蛋白水解和脂肪酸侧链的连续β-氧化来代谢的。中性内肽酶(NEP)可能参与索马鲁肽的代谢。索马鲁肽相关物质的主要代谢途径是通过尿液和粪便。仅约3%以索马鲁肽原型通过尿液排出。2)SNAC与其他脂肪酸衍生物一样,通过β-氧化和葡萄糖醛酸化广泛代谢,主要通过尿液排出。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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