索马鲁肽/司马鲁肽(Rybelsus/Semaglutide)治疗糖尿病临床三期试验结果如何?

2021-04-01 作者: 康必行-小喆

  近日来,糖尿病治疗的口服多肽药物临床三期试验达到预期的消息刷爆国内制药界,在生物药越来越多的今天,第一个口服多肽药即将上市满足了人们渴望已久的期待。由于我本人的研究与糖尿病药物和生物药给药方式相关,一些朋友向我转发了这条消息,希望听到评论。我快速浏览了一下网上反应,发现已有简要的评述出现,于是决定写一篇更多涉及化学机制,特别是涉及口服吸收相关的结构特点的介绍。

  索马鲁肽有30多个氨基酸,其在结构上的主要特点包括对DPP-4水解酶催化位点的氨基酸进行了替换(Aib⁸),在氨基酸Lys2⁶上通过spacer接枝了十八碳链烷基二酸,以结合白蛋白,延缓肾脏清除。从结构上看,这个十八碳链酸应该与口服吸收相关,不过网上快速查到的文章尚未提及。

  上世纪90年代至本世纪初,小分子量蛋白和多肽药物口服制剂领域活跃着两家美国公司,Emisphere和Nobex,分别采用两项代表性技术。前者开发了一类带有羧基的脂溶性分子,叫作"delivery molecules",实际上也是一种作用于小肠壁的吸收促进剂,混合于蛋白多肽药物;这一技术正是口服索马鲁肽采用的方法。后者是将脂溶性长链共价键接枝于被递送的蛋白或多肽药物,以促进吸收。

  Nobex的技术于本世纪初被葛兰素看中,投资2.33亿美元用以开发口服胰岛素;一年多后实验失败,Nobex大幅掉价,被一家印度公司收购,逐步销声匿迹。Emisphere也与一些诺和诺德、诺华等大型药企合作,开发过口服胰岛素、口服降钙素等产品,均以失败告终——三期临床试验没有统计意义的口服药效。但是,Emisphere的运营团队总能融到资金,让公司在20多年中屡败屡战,直到今天,口服索马鲁肽终于见到曙光。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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