贺普拉肽是否可以阻断HBV体内外感染?

2021-04-27 作者: 康必行-小喆

  2017年欧洲肝病学会EASL,将乙肝治疗结束至少6个月后持续检测不到HBV DNA定义为程度性治愈,将治疗结束至少6个月后HBsAg转阴定义为临床治愈治愈。目前仅有核苷(酸)类和干扰素两类药物被批准用于慢性乙肝的治疗。核苷(酸)类药物需长期服药,停药后HBV DNA通常出现反弹。干扰素为48-72周疗程治疗,治疗结束6个月后程度性治愈率和临床治愈率仅为7%和2%,距离实现WHO在2030年消除病毒性肝炎的目标存在巨大差距。治愈乙肝成为全球乙肝新药研发的共同目标。

  乙肝病毒学早期研究结果显示,表面抗原Pre-S1存在介导HBV感染肝细胞的关键氨基酸序列。贺普药业研发团队依据我国流行的C基因型HBV Pre-S1设计了贺普拉肽的药物基础结构,其专利申请早于国际上同样源于C基因型HBV Pre-S1氨基酸序列的MyrcludexB,属于HBV病毒进入抑制剂first-in-class原研新药。

  临床前研究显示,贺普拉肽可与肝细胞表面结合,阻断HBV体内外感染。新药临床前研发获得“重大新药创制”国家科技重大专项立项,并于2012年10月向CFDA提交临床试验申请。2012年11月钠-胆酸转运蛋白NTCP被我国科学家李文辉博士确定为HBV感染受体,该成果为乙肝研究领域关键性里程碑。

  贺普拉肽随即被证实与NTCP特异性结合,明确了本品阻断HBV感染的确切机理。慢性乙肝患者体内,HBV感染的肝细胞在免疫系统的作用下被破坏清除,新生健康肝细胞又被残存的HBV病毒再感染,形成清除-再感染循环。现有核苷和干扰素治疗药物,仅对HBV感染肝细胞后的复制环节发挥抑制作用,对新生健康肝细胞缺乏保护,不能打断清除再感染循环,这可能是导致现有乙肝治疗药物缺乏治愈疗效的原因之一。贺普拉肽通过与NTCP结合,保护新生健康肝细胞,HBV受染肝细胞在免疫系统或药物治疗下被逐渐清除,最终有可能实现乙肝的治愈。

  贺普拉肽,是一种病毒进入抑制剂,与刚刚被美国吉利德科学收购的MYR Pharma公司研发的Myrcludex B(HDV、HBV/HDV共同感染、HBV)靶点相同。放眼全球,基于病毒进入抑制剂这个方向开发乙肝创新药物的药企并不多见,其中也包括我国上海贺普药业股份有限公司研发的乙肝在研新药贺普拉肽。

  有读者希望了解贺普拉肽的研究进展,注射用贺普拉肽联合聚乙二醇干扰素用于治疗乙肝e抗原阳性慢性乙肝的随机、双盲、安慰剂对照第2期临床研究正在进行中。在贺普拉肽的第1期临床研究中,研究表明,贺普拉肽安全性高,实现药效动力学应答,因此获准进入后续的2/3期临床研究阶段。前期小番健康曾经介绍,HBV生命周期相当复杂,病毒进入抑制剂是潜在新疗法之一,只是目前全球基于这个方向开发新药的例子很少。

  就现有掌握,只有我国上海贺普药业的1.1类创新药贺普拉肽和美国吉利德科学的Myrcludex B.这两种研究药物不仅靶点相同,研究进度也相近,Myrcludex B虽然已在欧洲三个国家获批针对HDV感染上市,但其针对单纯HBV感染治疗的临床研究正处于2a期,而我国自主研发的贺普拉肽目前也处于2期临床阶段,其中一项2期研究的初步结果,预计将在今年8月左右获得,从研究进展和进程看,贺普拉肽快于Myrcludex B.

  2期研究设计为贺普拉肽联合罗氏公司的聚乙二醇干扰素α-2a派罗欣。怎样理解乙肝病毒进入抑制剂?这个研究方向和以往慢性乙肝抗病毒药物开发有哪些不同?肝靶向性是病毒进入抑制剂的一个优势,上海贺普药业的原研药贺普拉肽主要通过与钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白NTCP结合,进而阻断HBV感染。主要是在乙肝病毒进入过程完成阻断的一种新方法。

  贺普拉肽的1期临床研究数据显示,其安全性较高。肝靶向特点,可以减少人体全身暴露的毒性风险,简单来讲,该研究药物的在前期动物试验和1期临床试验中,带来的不良反应较少,这也是其安全性高的重要表现。从药物化学的角度,科研人员更为关注的是一种新化合物设计后的有效性问题。该药物机制是,基于乙肝病毒的进入过程,阻断其进入策略可以产生全新机制的慢性乙肝创新药物。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:贺普拉肽用于治疗慢性乙肝研究结果如何?

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