盐酸纳呋拉啡/丽美治(NALFURAFINE)获批上市治疗血液透析患者瘙痒症

　　研究显示，瘙痒是尿毒症患者常见的临床表现之一，无论是非透析重度肾功能不全患者，还是透析肾衰竭患者都会受到瘙痒症状的困扰，血液透析患者中尿毒症瘙痒症（UP）发生率高达55%且40%以上为中/重度水平。UP严重影响患者的睡眠、情绪，直接影响患者生活质量，中/重度UP甚至会显著增加血液透析患者的死亡风险。由于多数UP患者都未得到有效治疗，即使治疗也未得到充分的症状缓解，尤其是中枢神经性瘙痒（临床表现为中/重度），传统治疗手段往往效果不佳，亟需寻求新的治疗措施。

　　三生制药向中国国家药品监督管理局(NMPA)提交的盐酸纳呋拉啡口崩片(丽美治，日本商品名"レミッチOD錠2.5μg")新药上市申请已获得批准(国药准字HJ20230091)，用于改善血液透析患者的瘙痒症(仅限现有治疗疗效不理想的情况)。这是首个也是唯一获得国家药品监督管理局批准用于血液透析患者难治性瘙痒症的选择性阿片κ受体激动剂。此外，该产品用于改善慢性肝病患者的瘙痒症(仅限现有治疗疗效不理想的情况)临床试验申请已于今年5月获得批准。

　　尿毒症患者出现皮肤瘙痒确实应该得到更多关注，因为它直接影响了患者的生活质量。目前关于慢性肾脏病相关性瘙痒的致病机制大概总结有4种，包括毒素沉积、免疫系统失调、周围神经病变和阿片类物质紊乱。具体如下：

　　（1）毒素沉积。尿毒症毒素在体内蓄积，钙、磷、镁、铝和维生素A等代谢异常，或蓄积在尿毒症患者皮肤及软组织中，也可导致UP。

　　（2）免疫系统失调。尿毒症患者全身微炎症状态可能会刺激皮肤产生瘙痒症状。UP患者CD4+Th1细胞过度活化，导致血清CRP、肿瘤坏死因子、白细胞介素2和6水平明显高于无瘙痒的患者。此外，UP患者血嗜酸性粒细胞、组胺以及类胰蛋白酶等水平明显升高，导致类似过敏反应致UP发生。

　　（3）周围神经病变。透析患者常合并周围神经病变，也可引起神经源性瘙痒。末梢神经生长和数量增加，P物质表达增加，脊髓背角神经节的瞬时受体电位香草素受体1和瞬时受体阳离子通道A1表达上调，均可导致皮肤瘙痒。

　　（4）阿片类物质紊乱。阿片类受体失衡可导致中枢性神经性瘙痒。体内阿片μ受体和κ受体相互作用相互制衡，前者激活后促进UP的发生，而后者激活则抑制UP症状。尿毒症患者体内内源性阿片类物质紊乱，血清β内啡肽/强啡肽比值升高导致机体皮肤细胞和免疫细胞上的阿片μ受体过度激活，从而导致UP的发生。

　　UP持续时间长、影响范围广，约半数患者表现为全身广泛性瘙痒。中/重度UP是血透患者死亡的独立预测因素，会显著增加患者死亡风险，还可增加患者住院、导管相关感染、心力衰竭及中止透析等风险。

　　UP可直接影响患者的工作及生活质量：约1/3患者易在夜间发作，还有近50%患者可在一天中的任何时候或某个特定时间发作，严重影响了患者的睡眠、工作及生活；58%的患者还可出现烦恼、压抑的情绪；35%的患者甚至与他人交流时出现障碍。

　　还要注意的是，针对UP，当引发皮肤瘙痒时，要尽量避免抓挠，否则会导致瘙痒症状更加严重。

　　盐酸纳呋拉啡/丽美治(NALFURAFINE)是由东丽株式会社自主研发的选择性阿片κ受体激动剂，通过与现有的抗组胺药或抗过敏药完全不同的新的作用机制发挥止痒作用；日本实施的临床试验证实，该药物对于现有治疗抵抗的血液透析瘙痒症仍有明显的疗效。

　　盐酸纳呋拉啡软胶囊剂在日本获批用于改善血液透析患者的瘙痒症(仅限现有治疗疗效不理想的情况)，随后，慢性肝病患者以及腹膜透析患者的瘙痒症(仅限现有治疗疗效不理想的情况)适应症也陆续在日本获批。口崩片剂型也在日本获批上市，提高了吞咽功能受损的患者或饮水量受到限制的患者用药便利性和依从性。III期桥接研究共纳入了141例血液透析难治性瘙痒症患者，有效性结果显示盐酸纳呋拉啡口崩片能够有效治疗血液透析患者难治性瘙痒症，5μg组和2.5μg组的VAS变化量均明显大于安慰剂组，其中，5μg组与安慰剂组的VAS变化量的最小二乘均值的差值为11.37mm，2.5μg组与安慰剂组的VAS变化量的最小二乘均值的差值为8.81mm。这些差值均大于原假设中效应量，证实了5μg和2.5μg剂量在桥接研究中的成功，并与日本验证性试验结果一致。安全性结果显示，在中国患者人群中使用盐酸纳呋拉啡口崩片的安全性良好。未发生严重不良反应、未发生导致退出试验和导致死亡的不良反应。I期研究评价了盐酸纳呋拉啡口崩片在中国人群中的PK特征。种族敏感性评估报告显示，盐酸纳呋拉啡在中国与日本人群中的种族差异性风险较低。分析结果也验证了盐酸纳呋拉啡在中国人群中的药代动力学特征与日本人群相似。希望盐酸纳呋拉啡口崩片可以打破目前UP的治疗困境，成为UP患者的有效治疗药物之一，也希望未来能针对UP多种致病机制研制出更多有效的治疗药物，减轻UP患者的痛苦，提高他们的生活质量。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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