阿达格拉西布(Krazati/MRTX849)是通过不可逆抑制KRAS G12C突变靶向特定肺癌与结直肠癌的口服药物

　　KRAS基因突变是肺癌、结直肠癌等多种实体瘤中最常见的致癌驱动突变之一，其中G12C点突变占非小细胞肺癌KRAS突变的相当比例，长期以来KRAS蛋白因其表面光滑、缺乏传统小分子药物的结合口袋而被认为“不可成药”，而阿达格拉西布作为一种高选择性、不可逆的KRAS G12C抑制剂，通过共价结合于该突变蛋白新形成的“开关II”口袋，将其锁定在非活性的GDP结合状态，从而阻断其致癌信号传导，为治疗携带KRAS G12C突变、既往至少接受过一种系统治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者提供了一种突破性的靶向治疗选择。其作用机制实现了对特定KRAS突变体的精准打击。

　　阿达格拉西布的设计利用了KRAS G12C突变体的独特结构。半胱氨酸取代甘氨酸后，在靠近开关II区域形成了一个可供小分子共价结合的口袋。阿达格拉西布以非活性形式进入该口袋，与第12位的半胱氨酸残基形成不可逆的共价键，将KRAS蛋白稳定在失活构象，阻止其与鸟嘌呤核苷酸交换因子结合及GTP加载，从而切断其向下游RAF-MEK-ERK等信号通路的信号传递。临床研究显示，在经治的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中，阿达格拉西布单药治疗能带来较高的客观缓解率和持久的疾病控制，并改善患者的生活质量。其在结直肠癌等其他实体瘤中也显示出活性。

　　阿达格拉西布的耐受性总体可管理。最常见的不良反应包括腹泻、恶心、疲劳、呕吐、肝酶升高、肾功能损害和呼吸困难。胃肠道反应较为常见，但通常可通过支持治疗和剂量调整进行管理。需要特别关注的不良反应是肝毒性和间质性肺病。治疗期间需定期监测肝功能，一旦出现转氨酶显著升高需调整剂量或暂停用药。间质性肺病虽然发生率不高，但可能严重，一旦出现新发或加重的呼吸系统症状，应立即评估并考虑暂停用药。此外，可能存在QT间期延长的风险。

　　阿达格拉西布的获批，标志着针对KRAS这一“不可成药”靶点的药物研发取得了历史性突破。它为携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者提供了首个高度特异性的靶向治疗选择，改变了这类患者依赖化疗和免疫治疗为主的局面。尽管耐药问题未来可能出现，但阿达格拉西布作为先导药物，验证了靶向KRAS G12C的可行性，为更多后续药物的研发和联合策略的探索打开了大门，是肿瘤精准医疗领域一个里程碑式的成就。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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