司拉德帕(Livdelzi/Seladelpar)调节胆汁酸稳态与炎症的PPARδ激动剂

　　司拉德帕是一种口服的、高选择性过氧化物酶体增殖物激活受体δ激动剂，其作用靶点是过氧化物酶体增殖物激活受体δ，这是核激素受体超家族中的一员，在肝脏、肌肉、脂肪等多种组织中表达，参与调控脂质代谢、葡萄糖稳定、能量平衡以及炎症反应等多个重要生理过程，在原发性胆汁性胆管炎的病理背景下，肝脏内小胆管的进行性、非化脓性炎症破坏导致胆汁淤积，引发肝细胞损伤、纤维化，最终可能进展为肝硬化，而司拉德帕通过激活肝细胞和胆管细胞中的过氧化物酶体增殖物激活受体δ，发挥多方面的保护作用，包括促进胆汁酸的合成从经典途径转向替代途径，生成毒性更低的胆汁酸种类，从而降低肝脏内总胆汁酸池的细胞毒性；同时抑制胆汁酸的摄取和增加其外排，改善胆汁淤积；此外，过氧化物酶体增殖物激活受体δ的激活还具有直接的抗炎和抗纤维化效应，能够抑制促炎细胞因子的产生，它被开发用于治疗对熊去氧胆酸反应不佳或无法耐受的成人原发性胆汁性胆管炎患者，旨在通过上述综合机制，改善生化学指标，延缓疾病进展。

　　从疾病和治疗现状看，原发性胆汁性胆管炎是一种慢性、自身免疫介导的胆汁淤积性肝病。熊去氧胆酸是标准一线治疗，但约有40%的患者应答不佳。司拉德帕作为二线治疗选择，填补了这一临床需求。关键临床试验数据显示，在对熊去氧胆酸反应不佳的患者中，与安慰剂相比，司拉德帕治疗能显著降低反映胆汁淤积和肝损伤的关键生化指标，特别是碱性磷酸酶的水平，多数患者可实现碱性磷酸酶和总胆红素的复常或显著下降，这是预测临床结局改善的替代终点。长期扩展研究提示，其治疗可能有助于稳定或改善肝脏组织学，并延缓发生肝脏相关临床事件的时间。其标准用法为每日一次口服。

　　在功能药效和安全性层面，司拉德帕的作用机制与熊去氧胆酸不同，为患者提供了新的治疗途径。熊去氧胆酸主要促进胆汁分泌和具有细胞保护作用，而司拉德帕从调节胆汁酸代谢的源头和减轻炎症入手。两者联合使用在研究中显示出协同效应。司拉德帕通常耐受性良好。最常见的不良反应包括头痛、恶心、腹泻、腹痛、关节痛和皮疹等，大多为轻中度。在临床试验中，观察到一小部分患者出现无症状的、可逆的肌酸激酶升高，以及轻度的高密度脂蛋白胆固醇升高。治疗期间建议定期监测肝功能、肌酸激酶和血脂水平。总体而言，其安全性特征支持长期用药。

　　与另一种用于对熊去氧胆酸反应不佳患者的药物，即法尼酯X受体激动剂相比，司拉德帕的作用靶点和机制不同，为临床提供了差异化选择。两者都能有效降低碱性磷酸酶，但可能对胆汁酸谱和脂质代谢的影响存在差异。临床医生可根据患者的具体情况、生化特征和合并症进行选择。司拉德帕的成功，代表了在自身免疫性肝病治疗中，超越单纯的免疫抑制或利胆，转向针对代谢和炎症通路的综合调控策略。它为对一线治疗应答不佳的原发性胆汁性胆管炎患者提供了重要的二线治疗武器，有助于改善其生化指标和长期预后。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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