米托坦/密妥坦(MITOTANE)的药物机制在治疗肾上腺皮质癌中发挥什么作用?

2022-08-02 作者: 康必行-小怡

  米托坦/密妥坦(MITOTANE)是一种肾上腺细胞溶解药物,是美国食品和药物管理局和欧洲医学执行机构批准的用于治疗ACC的唯一治疗选择。它源自杀虫剂DDT,大约70年前,它被认为是一种一种选择性损伤肾上腺皮质组织的药物。自1959年以来,米托坦一直用于治疗不能手术的ACC,但其在延长生存期方面的作用仍存在争议。

  米托坦/密妥坦敏感性因物种而异。已经在狗中广泛研究了毒性作用,狗是一种特别敏感的物种。在人类中,高剂量的米托坦会导致肾上腺萎缩,而大鼠、小鼠、兔子和猴子则相对反应迟钝。在微观层面,米托坦可导致束状带和网状组织的破坏;然而,它的肾上腺素细胞溶解活性可以挽救肾小球带,选择性丧失类固醇分泌,仅限于受促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌控制的激素。在狗中,米托坦给药在大约6-10%的病例中会破坏肾小球带或降低醛固酮分泌储备。

  在细胞水平上,可以在线粒体中观察到该药物最重要的作用,而线粒体又在类固醇生成组织中呈现出独特的特征,并在向恶性肿瘤和细胞凋亡的演变过程中起着至关重要的作用。阐明米托坦作用的分子机制、代谢组学和脂质组学技术已用于人类ACC细胞系。该研究表明,米托坦/密妥坦在线粒体相关膜的功能障碍中发挥着关键作用。特别是,米托坦以时间和浓度依赖性方式诱导呼吸链受损,降低天冬氨酸并同时增加谷氨酸含量。

  此外,米托坦/密妥坦会降低磷脂酰丝氨酸与磷脂酰乙醇胺的比例,导致位于线粒体相关膜上的磷脂酰丝氨酸脱羧酶功能障碍。肝脏中发生的羟基化会产生米托坦代谢物(o’,p-DDA和o’,p-DDE),产生o’,p-DDA,即药物的活性形式。

  几种机制维持米托坦/密妥坦对类固醇生成的抑制作用。ACC细胞系(NCI-H295R)的体外研究显示细胞活力降低,caspase-3和-7活性增加。此外,米托坦导致两种细胞色素p450(CYP11A1和CYP17A1)的mRNA水平降低,编码参与皮质醇和硫酸脱氢表雄酮生物合成的蛋白质。转化生长因子beta1基因和蛋白激酶-A调节亚基PRKAR1A的表达在米托坦暴露后降低.体外描述的CYP11A1抑制可能与胆固醇向孕烯醇酮的转化减少有关,这反过来又可以解释在米托坦治疗患者中可见的高胆固醇血症。然而,先前的研究表明,高胆固醇血症可能依赖于与米托坦诱导的3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A-还原酶活性上调相关的胆固醇合成增加。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:米托坦/密妥坦(MITOTANE)抗性肾上腺皮质细胞系的产生和表征是什么?

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