索托拉西布(SOTORASIB/AMG510)治疗KRAS基因突变癌症效果显著?

2022-08-02 作者: 康必行-小怡

  索托拉西布(SOTORASIB/AMG510)是一款高选择性的、不可逆转的KRASG12C突变抑制剂,是全世界第一款治疗KRAS基因突变癌症的靶向药。用于治疗携带特定的KRAS基因突变(KRAS-G12C),且用过至少一次其他药物(比如化疗、免疫疗法)的晚期非小细胞肺癌患者。FDA基于总缓解率(ORR)和缓解持续时间(DoR)数据获得加速批准,后期的III期临床试验正在进行。索托拉西布是在ARS-160基础上对分子结构不断优化而来的,其与胱氨酸结合的烯烃特异性结构没有改变,增加了一些特异性位阻基团,选择性以及疗效较ARS-160更好。

  在126名入组患者中,大多数(81.0%)接受过铂类化疗和PD-1或PD-L1治疗。124名患者有基线时可测量的疾病,并评估反应。在46名患者中观察到客观反应(37.1%),其中4人(3.2%)有完全反应,42人(33.9%)有部分反应。中位缓解持续时间为11.1个月。100名患者(80.6%),中位无进展生存期为6.8个月,中位总生存期为12.5个月。126例中有88例发生了与治疗相关的不良事件患者(69.8%),包括25名患者(19.8%)的3级事件和4级事件事件1(0.8%)。客观反应为37.1%,达到了预期。

  索托拉西布常见的所有等级的副作用和不良反应有:腹泻(42%)、肌肉骨骼疼痛(35%)、恶心(26%)、疲劳(26%)、肝毒性(25%)、咳嗽(20%)、呕吐(17%)、便秘(16%)、呼吸困难(16%)、腹痛(15%)、浮肿(15%)、食欲变差(13%)、关节痛(12%)、肺部感染(12%)、皮疹(12%)。

  腹泻发生率还是较高的,这是大部分口服小分子靶向药物(不同靶向药物如,EGFR、VEGFR以及PI3Kδ等)以及卡瑞利珠单抗、尼妥珠单抗、帕博利珠单抗和信迪利单抗(免疫药物注射)等单克隆药物共同的副作用。目前,临床上尚无治疗分子靶向药物相关性腹泻的特效药物,仍在沿用以往用于治疗化疗性相关腹泻的洛哌丁胺等药物。分子靶向药物相关性腹泻的发病机制目前尚不明确,可以看出与靶点以及是否是口服无关,然而这种不良反应在动物安全性试验的报道较少,是人类特异性原因还是神经方面等其他因素,目前不得而知。

  索托拉西布在ARS-1620基础上对化学结构上进行了改造,其选择性以及疗效更佳。采用高效快速的临床试验设计,Ia期采用BOIN以及篮式试验设计,快速确定适应症以及最佳有效剂量。Ib期MAD与单臂的有效性试验完美相结合,确定了PK、PD以及有效性指标ORR,最终临床试验结果显示,在ORR上完胜雷莫芦单抗联合多西他赛治疗方法。

  索托拉西布针对KRAS的靶向药的开发,具有里程碑式的意义,其在肿瘤界的影响力可以与伊马替尼媲美。RAS基因被发现是肿瘤中最常见的突变基因之一,相信在后期会有更多的此靶点的抗肿瘤药物发现和上市。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:索托拉西布(SOTORASIB/AMG510)的作用机制是什么?临床效果如何?

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