索托拉西布(SOTORASIB/AMG510)单药治疗晚期胰腺癌患者取得显著疗效?

2022-08-02 作者: 康必行-小怡

  索托拉西布(SOTORASIB/AMG510)单药疗法在KRAS G12C突变的晚期胰腺癌患者中显示了有临床意义的抗肿瘤活性和耐受性,在38例可评估的患者中,8例(21%)经盲法独立中心复查证实为部分缓解,32例(84%)证实疾病控制。新数据结果令人鼓舞,小分子抑制剂对以前治疗过的胰腺导管腺癌(PDAC)具有令人满意的抗肿瘤活性(Abstract 360490)。

  CodeBreaK100试验的Ⅰ期试验提供了12例PDAC患者sotorasib活性的首个信息:1例患者部分缓解,另外8例患者病情稳定。包括了Ⅰ/Ⅱ期阶段参与者,为评估PDAC人群提供了一个更强有力的数据集。PDAC仍然是治疗的挑战,胰腺癌癌症相关死亡的主要原因。几十年的研究在提高胰腺癌患者的生存率方面仍然有限,经过2个化疗线的进展后,仍没有任何疗法被证明有生存益处。长期以来,KRAS一直是一个有吸引力但难以捉摸的致癌靶点,因为激活基因突变在PDAC中几乎无处不在,发生于90%以上的病例中。

  G12C取代在PDAC中相对少见,仅占所有KRAS突变的1%~2%。然而,它为KRAS抑制提供了一个独特的机会。这种特殊的改变发生在KRAS的一个“口袋(pocket)”中,使分子保持其活性的GTP结合构象,增加下游信号,促进肿瘤发生。索托拉西布滑入这个口袋,然后特异性地、不可逆地与G12C突变的KRAS结合,将激酶锁定在不活跃的GTP结合状态,停止下游信号传导。

  索托拉西布于2021年成为首个获批的KRAS G12C抑制剂,专门用于已接受至少1次全身治疗的晚期非小细胞肺癌患者。从那时起,该药物继续在其他KRAS G12C阳性恶性肿瘤中进行探索,包括PDAC。在CodeBreaK100试验中,使用索托拉西布治疗的38例PDAC患者平均年龄为65岁,主要为男性(76%)。所有患者在试验登记时均为Ⅳ期疾病。患者每天服用sotorasib 960 mg,中位治疗时间为4.1个月,而中位随访时间为16.8个月。在8例客观缓解的患者中,中位缓解持续时间为5.7个月。总的来说,中位无进展生存期达到4.0个月,中位总生存期达到6.9个月。

  新诊断的转移性胰腺癌患者的预期生存期一般为6~12个月。一旦患者在一线和二线化疗中出现疾病进展,生存期通常少于6个月。根据最新的CodeBreaK100试验数据,对于胰腺癌三线治疗,7个月的中位总生存是一个非常有意义的结果。

  除了具有令人鼓舞的活性和口服给药的便利性,索托拉西布还有良好的耐受性。在PDAC人群中,任何级别的治疗相关不良事件发生率为42%,而3/4级的不良事件发生率为16%。没有人因为治疗相关的不良事件而停止sotorasib治疗。Chiorean博士指出,这类药物,尤其是sotorasib,最常见的副作用是腹泻、疲劳和肝酶升高。但严重的毒性,即3级及以上的毒性是相对罕见的。

  索托拉西布并不是临床研发中唯一的KRAS G12C抑制剂。在2022年的ASCO胃肠道肿瘤研讨会上,另一个靶向KRAS G12C的小分子药物adagrasib的Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1试验结果公布,显示了良好的结果:在10例可评估的PDAC患者中,adagrasib单药治疗达到了50%的部分缓解率和100%的疾病控制率。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:索托拉西布(SOTORASIB/AMG510)是KRAS突变非小细胞肺癌的救星?

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