奥希替尼/泰瑞沙(AZD9291)耐药后有什么治疗策略?

2022-08-05 作者: 康必行-小怡

  奥希替尼/泰瑞沙(AZD9291)是高效选择性EGFR突变体抑制剂,适用于曾经使用过表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂后,出现疾病进展,且耐药原因为T790M突变(EGFR基因20号外显子第790位点的突变)阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

  但是获得性的耐药还是成为临床上不得不面对的难题,经典的EGFR敏感突变既接受过奥希替尼/泰瑞沙的治疗也接受过含铂的化疗。也就是对于这个部分的患者来讲,他后续的治疗选择还是比较有限的。使用二线的化疗或者是二线的免疫治疗它的客观有效率仅在10%左右。面对克服奥希替尼耐药的这个临床难题:第一种原因就是EGFR依赖性的耐药,即EGFR的再次突变,三代药的耐药突变例如C797X等位点出现再次突变,造成的奥希替尼/泰瑞沙失去疗效。第二种耐药机制也就是旁路激活,那么这个旁路的激活即可能是MET的扩增或者是过表达,还有可能是其它基因的激活包括HRE2、RET等。这些旁路的激活可能会导致下游的信号持续的激活。第三种可能就是组织学类型的转化,就是小细胞肺癌的转化,大概占奥希替尼/泰瑞沙耐药的10%左右。

  面对上述的三种情况,这个时候就需要对治疗的方式进行切换。所以对于这三种耐药机制,针对性地提出来集中克服概念。新出现的靶向药物对于以上的奥希替尼/泰瑞沙耐药也寻找出一些抑制方式,比如新出现的埃万妥单抗(AmIvamab)联合拉泽替尼(Lazertinib)因为EGFR新的耐药突变还是依赖原有通路,因此呢对于这个双特异性的埃万妥单抗,一方面可以与EGFR的胞外的部分进行结合,从而阻滞这条信号的激活,还有就是如果是类似MET的旁路激活埃万妥单抗也可以阻断这个信号的通路。

  对于其它的耐药机制包括HRE2等突变目前来看主要还是选择其它药物的联合。例如一些正在研发的ADC药物的疗效还是值得期待的。面对肺癌的组织学类型的转变则就是选择一个新的治疗方案了。

  与之相关的研究CHRYSALIS-2也分为四个研究队列,今年的ASCO主要是报道了他们第一个队列的数据,总体的入组人数是162人。主要研究终点是ORR,次要的终点是DOR、PFS、OS等。在162例患者中,BICR评估的ORR为33%,其中1例完全缓解(CR)和32例部分缓解(PR),临床获益率(CBR)为57%。中位随访时间为10个月,中位DOR为9.6个月,中位无进展生存期(PFS)为5.1个月,中位总生存期(OS)为14.8个月。

  在完成所有标准治疗包括多线治疗后进展的EGFR突变NSCLC患者中,Amivantamab联合Lazertinib表现出持久的抗肿瘤活性,与既往研究结果对比后发现是否化疗并不影响这一联合方案的疗效,并且安全性可控。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:奥希替尼/泰瑞沙(AZD9291)给非小细胞肺癌患者带来治疗新选择?

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