吉列替尼/吉瑞替尼(GILTERITINIB)用于治疗白血病患者缓解率显著?

2022-09-20 作者: 康必行-小怡

  吉列替尼/吉瑞替尼(GILTERITINIB)是一个吡嗪羧酰胺衍生物。计算模型研究表明,该药物与ATP结合位点结合,并与F691看门残基相互作用。Gilteritinib属于I型激酶抑制剂,通常不受激活环(activation loop)中突变的影响(例如D835的突变)。体外激酶扫谱实验表明,Gilteritinib具有抗FLT3、ALK和AXL的活性。基于细胞模型的实验几乎总是可以更好地预估药物在体内的活性。使用多种AML细胞模型(MV4-11、Molm13/14、SEMK2和Ba/F3转染),Gilteritinib抑制FLT3-ITD突变型自磷酸化的IC50为~1 nM,而对野生型则为~5 nM。使用原代培养的FLT3-ITD AML患者的细胞也可以得到类似的活性数值。

  该研究是一项正在进行的开放标签、剂量递增/扩展研究,评估吉列替尼联合7+3诱导化疗和大剂量阿糖胞苷(HD-ARA-C)巩固化疗、以及作为单药维持疗法在新确诊的18岁及以上AML(不包括核心结合因子[CBF]易位)成人患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。剂量递增遵循3+3设计。3-6连续队列受试者接受了40、80、120、200mg/天gilteritinib。受试者接受了≤2个周期的7+3诱导方案(阿糖胞苷[AraC,100mg/m2/天]d1-d7+伊达比星[12mg/m2/天]d1-d3[剂量递增和剂量扩展队列],以及d4-d17接受每日一次gilteritinib[计划表1])。按照计划表1完成剂量扩展队列后,入组一个新的患者队列,在这个由6例患者组成的队列中,gilteritinib给药时间改为d8-d21(计划表2),同时d1-d3给予柔红霉素(90mg/m2/天)作为伊达比星的一种替代蒽环类药物。在巩固化疗期间,受试者接受了阿糖胞苷(1.5g/m2/每12小时,d1、d3、d5)和每日一次诱导剂量的gilteritinib(d1-d14)≤3个周期。剂量扩展队列受试者接受了剂量递增期间确定的推荐扩展剂量gilteritinib。研究中,允许对治疗有反应的患者进行移植。在巩固或稳定植入移植后,受试者接受每日一次吉列替尼维持治疗(28天为一个周期,≤26周期)。

  截止2018年7月2日,共入组62例患者,60例被纳入安全性分析组。大多数受试者为男性(66.7%,年龄中位数为59.5岁[范围:23-77],32例[52.3%]携带FLT3突变[FLT3-ITD,n=23])。在剂量递增期间,40mg/天队列d1-d14接受gilteritinib的2例受试者经历了剂量限制性毒性(DLT:中性粒细胞减少症、血小板减少症、射血分数降低)。gilteritinib诱导计划表改变后,在此剂量下不再发生DLT。200mg/天队列中有2例受试者经历DLT。最大耐受剂量和推荐的扩展剂量确定为120mg/天。最常见的≥3级不良反应:发热性中性粒细胞减少症(63.3%)、血小板减少症(18.3%)、血小板计数降低(16.7%)、中性粒细胞减少症(15.0%)、细菌血症(10.0%)、败血症(10.0%)和白细胞计数降低(10.0%)。严重药物相关不良反应:发热性中性粒细胞减少症(n=9例),以及小肠梗阻、肺部感染、脓毒症、射血分数降低(均n=2)。

  治疗结束时,研究者报告的按计划表1接受吉列替尼120mg的可评价FLT3mut+受试者中的复合完全缓解率(CRc)为100%。接受计划表2柔红霉素诱导的FLT3mut+受试者中,CRc也为100%。接受伊达比星诱导计划表2队列正在入组患者,该队列中的2例受试者尚未进行缓解评估。接受≥80mg/天gilteritinib的受试者(n=47)中,FLT3mut+受试者中的CRc为88.9%(n=24/27)。中位总生存期尚未达到。中位无病生存期为297天(95%CI:112,未达到)。采用基于下一代测序的检测方法评估FLT3-ITD患者中微小残留病(MRD)的工作进行进行中,结果将在呈现报告时提供。

  结果显示,吉列替尼可以安全地联合强化化疗,以及作为一种单药维持疗法,用于新诊AML成人患者。该药耐受性良好。在FLT3mut+受试者中,使用伊达比星或柔红霉素联合2种不同的gilteritinib给药计划表治疗后,观察到了高缓解率。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:吉列替尼/吉瑞替尼(GILTERITINIB)能有效治疗复发性白血病患者吗?

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