达拉菲尼/达拉非尼(Tafinlar/Dabrafenib)和曲美替尼联合可以抑制癌细胞的生长和分裂?

2023-03-16 作者: 康必行-小璐

  达拉菲尼(Dabrafenib mesylate)是一种靶向BRAF酪氨酸激酶抑制剂。它对BRAF V600E,BRAF V600K和BRAF V600D突变型黑色素瘤的IC50值分别为0.65,0.5和1.84nM。达拉菲尼抑制野生型BRAF和CRAF的IC50值分别3.2和5.0 nM,在较高浓度是可抑制其他激酶例如SIK1,NEK11,和LIMK1活性。部分BRAF基因突变,包括BRAF V600E,可导致组成型启动BRAF激酶,刺激肿瘤细胞生长。达拉菲尼在体外和体内都对BRAF V600突变阳性黑色素瘤细胞显示出抑制活性。

  达拉菲尼与曲美替尼分别靶向在RAS/RAF/MEK/ERK通路中两个不同的酪氨酸激酶;联合使用与任一药物单独使用相比,对BRAF V600突变阳性黑色素瘤细胞株在体外有更大抑制作用,对BRAF V600突变阳性黑色素瘤异种移植物肿瘤生长抑制作用更强。

  达拉菲尼Tafinlar(Dabrafenib)适应症

  (1)单药用于BRAF V600E突变的不可切除/转移性黑色素瘤。

  (2)联合曲美替尼(Trametinib)用于:

  BRAF V600E或V600K突变的不可切除/转移性黑色素瘤;

  BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌。

  (3)使用限制:达拉菲尼(Tafinlar)不适用于BRAF野生型的黑色素瘤和非小细胞肺癌的治疗。

  达拉非尼和曲美替尼均为葛兰素史克GSK研发,现归诺华所有。这是由于GSK与诺华的业务大互换,诺华以145亿美元收购GSK肿瘤业务,而诺华也将把除流感疫苗之外的疫苗业务,以71亿美元加专利使用费的价格转让给GSK。

  达拉菲尼是一种突变BRAF激酶抑制剂,对BRAF-V600E、BRAF-V600K和BRAF-V600D的IC50数据分别是0.65nM、0.5nM和1.84nM(可以简单的理解为,IC50数据越小,有效率越高)。达拉菲尼同样抑制野生型BRAF和CRAF激酶,IC50值分别是3.2nM和5.0nM。此外,还可抑制SIK1、NEK11和LIMK1,但是IC50值高、效果差一些。曲美替尼是MEK1(有丝分裂原激活的细胞外信号调节激酶)和MEK2的唯一抑制剂。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶(ERK)途径的上游调节剂,抑制MEK1和MEK2可以抑制MAPK途径的下游信号传导。抑制下游信号传导可以减少ERK驱动的基因表达和细胞增殖,侵袭和存活其促进细胞增殖。达拉菲尼和曲美替尼联合可以阻断BRAF-V600E和BRAF-V600K突变阳性的信号传导通路,从而抑制癌细胞的生长和分裂。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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