洛拉替尼/博瑞纳(LORLATINIB)可以有效预防脑转移并治疗颅内病灶？

　　ALK-TKIs更新迭代，洛拉替尼显著提高临床获益；史教授：自第一代ALK-TKI克唑替尼上市后，ALK阳性晚期NSCLC患者的生存期由传统治疗的不足1年延长至3年，并因为后续二和三代靶向药物的进一步接力，甚至延长到7-8年以上。但随着二和三代靶向药的问世，我们也感受到一代药的明显不足，最为常见的是其血脑屏障透过性差。

　　某种程度二代ALK-TKIs克服了一代的缺点，使得疗效进一步改善，明显的延长了患者的中位无疾病进展生存时间（PFS）。但最终二代ALK-TKIs仍然不可避免地会出现耐药，其中以G1202R突变的耐药最为多见，一旦发生耐药，几乎所有一代/二代ALK-TKIs治疗效果不佳。

　　为了进一步优化疗效，克服以上两大问题，三代ALK-TKI洛拉替尼进行了更加深入的结构优化，具备了更强的抗肿瘤活性、更高的中枢神经系统穿透性、更广的抗ALK突变谱，可以克服几乎所有已知的ALK耐药突变，包括难治的G1202R等[1-6]。CROWN研究随访3年的数据显示[7]，经盲态独立中心评估（BICR）的洛拉替尼一线治疗mPFS仍未到达，降低患者疾病进展风险达73%（HR=0.27，95%CI 0.184-0.388），3年PFS率为63.5%（图1），3年无颅内进展率高达92.3%（图2），在基线无脑转移的112例患者中仅1例颅内进展，对于基线脑转移患者，洛拉替尼能够显著延缓颅内进展，3年无颅内进展率高达72.8%（HR=0.10，95%CI 0.037-0.268）。这一结果充分说明，相比一代/二代ALK-TKIs，三代ALK-TKI一线治疗疗效更具优势。目前洛拉替尼一线治疗的mPFS还未达到，通过测算最终PFS可能更长，因此，未来洛拉替尼极有可能成为临床一线首选治疗方案。

　　亚裔人群获益显著，中国患者用药无忧；

　　史教授：ESMO大会中更新了随访36个月后的亚裔人群数据。洛拉替尼组和克唑替尼组经研究者评估的mPFS分别为未达到和9.2个月（95%CI 7.2-12.7），HR更低至0.24（95%CI，0.139-0.406），3年PFS率分别为63%和12%[9]（图4）。洛拉替尼一线治疗PFS获益趋势与整体ITT人群高度一致；总体客观缓解率（ORR）高达78%，基线脑转移患者中颅内ORR高达73%，且颅内达到ORR的患者全部实现完全缓解（CR）；随访36个月后，仅1例患者出现颅内进展（59例亚裔人群），且3年的颅内无进展率高达98%，颅内进展风险降低97%；颅内获益趋势与整体人群一致，且数值上明显优于整体人群。洛拉替尼治疗亚裔人群与整体人群的总体耐受性一致，中国人群剂量减少与永久停药比例较低。可见，洛拉替尼一线治疗疗效优异，安全可控，这极大地增强了我国临床医生的用药信心。

　　更强的颅内穿透性，可有效预防脑转移并治疗颅内病灶；

　　洛拉替尼具有结构更紧凑、分子量更小的大环酰胺结构，这种结构不仅使得药物分子与位点的结合更加稳固，而且对血脑屏障的穿透率最高可达96%[3]，这无疑显著提升了洛拉替尼在预防脑转移以及治疗颅内病灶方面的效果。

　　CROWN研究显示，对于基线无脑转移的患者，洛拉替尼三年无颅内进展率达99.1%，显著延长了患者出现脑部进展的时间，有效预防了脑转移。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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