索托拉西布/索托雷塞(SOTORASIB)治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期NSCLC表现出持久缓解?

2024-02-06 作者: 康必行-小洁

  Sotorasib中文名是索托拉西布。Sotorasib索托拉西布(AMG-510)是一种有效的,口服生物可利用的,选择性的KRAS G12C共价抑制剂。Sotorasib将KRAS G12C锁定在非活跃的GDP约束状态。Sotorasib是临床开发的第一个KRAS G12C抑制剂,能使KRAS G12C肿瘤消退。

  索托拉西布(Sotorasib)前称AMG 510,是一种小分子抑制剂,旨在与KRAS G12C结合,将蛋白质锁定在非活性状态,防止其发送驱动不受控制的细胞生长的信号。索托拉西布是近40年研究后批准的第一款KRAS靶向药,是唯一一个用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的药物。

  在细胞测定中,索托拉西布(AMG-510)共价修饰KRAS G12C并抑制KRAS G12C信号传导,通过所有KRAS p.G12C突变细胞系中的ERK1/2(p-ERK)磷酸化来测量。Sotorasib索托拉西布(AMG-510;1-10μM;72小时)也有效损害NCI-H358和MIA PaCa-2中的细胞活力,IC50分别为0.006μM和0.009μM。非KRASG12C细胞系对Sotorasib(IC50>7.5μM)不敏感。KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变,是KRAS突变中最常见的类型(41%)。KRAS G12C突变不仅见于非小细胞肺癌(13%),还发生在结直肠癌(3%)和其他实体肿瘤患者中。

  在临床前肿瘤模型中,Sotorasib(AMG-510)快速且不可逆地结合KRAS G12C,持久抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路。Sotorasib(口服;每天一次)能够在KRAS G12C癌症小鼠模型中诱导肿瘤消退。

  CodeBreaK 100/101研究是一项Ib期、开放标签、多种的探索研究,纳入了58例患者。患者每日接受索托拉西布联合阿替利珠单抗或帕博利珠单抗(这两种单抗都是PD-1抑制剂)治疗,直至出现不可耐受的毒性或者疾病进展。

  在所有接受索托拉西布和PD-1抑制剂的患者中,客观缓解率(ORR)达到29%,2例患者完全缓解,15例患者部分缓解;疾病控制率(DCR)达到83%;中位缓解持续(中位DOR)时间为17.9个月。免疫初治和免疫经治患者的治疗反应相似。索托拉西布联合免疫疗法的中位总生存期(OS)为15.7个月。索托拉西布联合帕博利珠单抗组经治疗后,表现出持久的临床活性,获得深度缓解。

  索托拉西布常见的不良反应为腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝毒性和咳嗽。常见的实验室检测异常(≥25%)为淋巴细胞减少、血红蛋白减少、天冬氨酸转氨酶增加、丙氨酸转氨酶增加、钙减少、碱性磷酸酶增加、尿蛋白增加和钠减少。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:索托拉西布(SOTORASIB/AMG510)的作用及治疗肺癌的功效 

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