优赫得/德喜曲妥珠单抗(ENHERTU)为HER2阳性或HER2突变的多种癌症患者提供新治疗

　　德喜曲妥珠单抗（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki），作为一款在癌症治疗领域备受瞩目的药物，为众多患者带来了新的希望。它是一种靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），其独特的结构与作用机制，使其在多种癌症的治疗中展现出显著的疗效。

　　从药物结构来看，德喜曲妥珠单抗由与曲妥珠单抗氨基酸序列相同的人源化抗HER2免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体、可裂解四肽连接子以及拓扑异构酶I抑制剂DXd（依喜替康衍生物）共价连接而成。每个抗体分子大约连接8个deruxtecan分子。这种特殊的构成决定了它与众不同的治疗效果。

　　HER2，即人表皮生长因子受体2，是一种酪氨酸激酶受体蛋白，正常情况下，它参与细胞的生长过程。但在部分癌细胞中，HER2的表达会出现异常，或被放大，或出现激活突变。这一变化会促使癌细胞快速生长、增殖，且与预后不良相关，同时也增加了脑转移的发生几率。在乳腺癌、胃癌、肺癌等多种癌症中，都能发现HER2异常表达的情况。例如，在乳腺癌患者中，约20%为HER2阳性；在非小细胞肺癌患者中，约4%的肿瘤具有HER2突变。

　　德喜曲妥珠单抗的作用机制巧妙而复杂。首先，其抗体部分能精准地识别并与肿瘤细胞表面的HER2受体结合。随后，整个药物-受体复合物被肿瘤细胞内化进入细胞内部。在细胞内，溶酶体酶会裂解连接子，释放出具有膜通透性的拓扑异构酶I抑制剂DXd。DXd会进一步发挥作用，导致肿瘤细胞的DNA损伤，最终引发细胞凋亡，达到杀死肿瘤细胞的目的。

　　临床试验是检验药物疗效与安全性的关键环节。在多个关于德喜曲妥珠单抗的临床试验中，都取得了令人瞩目的成果。

　　在HER2阳性乳腺癌的治疗研究方面，DESTINY-Breast03试验极具代表性。这是一项多中心、开放性、阳性对照、随机的3期研究。研究入组的是HER2阳性、不可切除或转移性乳腺癌患者，这些患者既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类针对转移性疾病的治疗，或在辅助治疗期间或治疗完成之后6个月内出现疾病复发。研究排除了有需要类固醇治疗ILD/非感染性肺炎疾病史的患者或在筛选时诊断为ILD/非感染性肺炎的患者、未经治疗或有症状的脑转移患者、有临床意义的心脏病病史患者以及既往接受过抗HER2抗体药物偶联物治疗转移性疾病的患者。患者以1：1的比例随机接受德喜曲妥珠单抗5.4 mg/kg或恩美曲妥珠单抗3.6 mg/kg静脉输注，每三周一次给药。根据激素受体状态、帕妥珠单抗既往治疗史和内脏转移疾病史对随机化进行分层。治疗持续至疾病出现进展、患者死亡、撤回同意书或毒性不可耐受。该研究结果显示，与恩美曲妥珠单抗相比，德喜曲妥珠单抗组的无进展生存期（PFS）具有统计学意义的显著改善，将患者疾病进展或死亡风险降低72%。在2022年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上公布的最新数据显示，德喜曲妥珠单抗在患者的总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）方面均表现出具有临床意义的改善。与对照组相比，德喜曲妥珠单抗显著延长患者中位无进展生存时间（mPFS）达28.8个月（对照组为6.8个月），降低患者疾病进展或死亡风险67%。

　　在HER2突变非小细胞肺癌的治疗探索中，相关研究也证实了德喜曲妥珠单抗的疗效。在一项试验中，对于存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，使用德喜曲妥珠单抗单药治疗展现出了良好的效果。在HER2表达晚期泛瘤种患者的研究中，DESTINY-PanTumor02试验纳入了7类HER-2阳性的实体肿瘤患者。结果显示，对于所有患者客观缓解率为37.1%，中位缓解持续时间11.3个月（95%可信区，9.6-17.8月），中位无进展生存期为6.9个月（95%可信区，5.8-8.0月），中位总生存期为13.4个月（95%可信区，11.9-15.5月）。其中对于HER-2阳性的卵巢癌患者，客观缓解率为39.0%，中位缓解持续时间11.3个月（95%可信区，4.1-22.1月），中位无进展生存期为5.9个月（95%可信区，4.0-8.3月），中位总生存期为13.2个月（95%可信区，8.0-17.7月）。

　　尽管存在不良反应，但德喜曲妥珠单抗在癌症治疗中的突破意义不可忽视。它为HER2阳性或HER2突变的多种癌症患者提供了新的治疗选择，显著改善了患者的生存预后。随着研究的不断深入与拓展，相信德喜曲妥珠单抗在未来的癌症治疗领域将发挥更为重要的作用，为更多患者带来生存的希望与生活质量的提升。同时，如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：优赫得/德喜曲妥珠单抗(ENHERTU)在HER2相关癌症治疗中展现出强大实力

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