荃科得/卡匹色替片(Truqap)在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的临床定位与安全应对

　　在HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗进程中，CDK4/6抑制剂的广泛应用极大改善了患者预后，然而，PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常活化已成为内分泌治疗和CDK4/6抑制剂耐药的主要机制之一。既往针对此通路的药物（如PI3K抑制剂）虽有效但毒性显著，限制了其临床应用。卡匹色替的获批，标志着这一困境被首次以精准且相对可管理的方式打破。作为全球首个获批用于乳腺癌治疗的口服、选择性、ATP竞争性AKT抑制剂，它并非广泛攻击PI3K/AKT/mTOR通路的所有节点，而是精准抑制其中的关键枢纽——AKT（蛋白激酶B）。其核心临床价值在于，它为那些在接受内分泌治疗和CDK4/6抑制剂后疾病进展、且伴有PIK3CA/AKT1或PTEN基因突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，提供了首个直接靶向该耐药通路的高效口服选择，将生物标志物指导的治疗从一线延伸至后线，实现了对耐药机制的精准反击。

　　卡匹色替片的作用机制直击耐药的核心驱动信号。当PI3K/AKT/mTOR通路因PIK3CA突变、AKT1突变或PTEN缺失等功能失调而过度激活时，会促进肿瘤细胞存活、增殖并抵抗内分泌治疗。AKT处于该通路的核心位置，是传导致癌信号的关键节点。卡匹色替通过高选择性结合并抑制AKT1、2、3三种亚型（对AKT1效力最强），阻断了其下游的促生存信号，重新使肿瘤细胞对内分泌治疗敏感。当与氟维司群（一种雌激素受体下调剂）联用时，卡匹色替能够克服由该通路激活介导的内分泌抵抗，产生协同抗肿瘤效应，从而在已对前线治疗方案耐药的肿瘤中重新建立生长抑制。

　　这一策略的成功在关键III期CAPItello-291临床试验中得到了确证。该研究纳入既往接受过内分泌治疗和CDK4/6抑制剂治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。在所有入组患者中，卡匹色替联合氟维司群相比安慰剂联合氟维司群，显著延长了无进展生存期。然而，在伴有PIK3CA/AKT1或PTEN突变的预设生物标志物亚组中，其疗效优势更为突出，PFS的改善具有高度统计学意义和临床价值。正是基于这一优势人群的数据，美国FDA加速批准了卡匹色替联合氟维司群，用于治疗接受至少一种内分泌为基础的治疗方案后疾病进展、且携带PIK3CA/AKT1或PTEN突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌成人患者。这确立了基因检测在该患者群体后线治疗决策中的关键地位。

　　临床应用卡匹色替片，精准的分子分型是前提。治疗前必须通过经批准的检测方法确认存在PIK3CA、AKT1或PTEN基因突变。推荐剂量为每日一次口服400mg，与食物同服，并联合标准剂量的氟维司群。作为首个进入临床的AKT抑制剂，其安全性管理需要特别关注。最常见的不良反应包括高血糖、腹泻、皮疹、恶心和疲劳。其中，高血糖是AKT抑制剂的类效应毒性，发生率较高，可能严重，因此治疗期间必须常规监测血糖，并在必要时启动或优化降糖方案。皮肤不良反应（如皮疹、甲沟炎）也较为常见，通常可通过支持性护理和剂量调整进行管理。

　　卡匹色替片的上市，其意义在于它精准地填补了HR+/HER2-晚期乳腺癌后线治疗的空白，并验证了AKT作为该情境下可行药靶点的价值。它为对CDK4/6抑制剂和内分泌治疗耐药的患者，尤其是那些存在PI3K/AKT/mTOR通路激活的患者，提供了一个基于明确生物标志物的有效治疗新路径。这不仅延长了患者的治疗选择序列，更推动了临床实践中对耐药后再次进行基因检测的重视。目前，其研究正探索在一线治疗中与CDK4/6抑制剂及内分泌治疗的联合，以期延缓或预防耐药。对于患者而言，卡匹色替意味着即使在历经前线治疗失败后，通过精准的基因检测，仍可能找到下一个有效的靶向治疗机会，使晚期乳腺癌的慢病化管理链条得以进一步延长。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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