多塔利单抗(dostarlimab)在dMMR局部晚期直肠癌新辅助治疗中引发治疗范式变革

　　肿瘤治疗范式的演进，有时由渐进式改良推动，偶尔则被颠覆性数据所重塑。多塔利单抗在DNA错配修复缺陷型局部晚期直肠癌新辅助治疗中观察到的惊人结果，属于后者。传统上，这类患者的标准治疗路径是先行同步放化疗，继而进行根治性手术，常伴随永久性的功能损害。然而，一项小规模但极具影响力的前瞻性研究显示，在单用多塔利单抗（一种抗PD-1单克隆抗体）进行新辅助治疗后，所有参与研究的dMMR局部晚期直肠癌患者均达到了临床完全缓解，在后续观察期内无需进行放化疗或手术。这一结果挑战了以器官切除为核心的传统根治模式，提出了通过免疫治疗实现“无罪化”治愈的可能性。

　　产生这一突破性疗效的生物学基础，在于dMMR肿瘤所特有的“高肿瘤突变负荷”与“免疫原性”。错配修复功能缺失导致DNA复制错误无法被纠正，进而积累大量基因突变。这些突变会产生大量新抗原，使肿瘤细胞表面布满能被免疫系统识别的“异常标志”。然而，肿瘤微环境通常通过PD-1/PD-L1等免疫检查点通路抑制T细胞功能。多塔利单抗通过阻断PD-1与其配体的结合，解除了T细胞的抑制状态，使其能够识别并清除这些高度突变的肿瘤细胞。在dMMR这一特殊背景下，被激活的免疫系统似乎能对肿瘤发起全面而彻底的清除。

　　基于上述机制与早期惊艳数据，多塔利单抗的临床开发正快速推进。目前，它已获批用于治疗既往含铂化疗后进展的dMMR晚期子宫内膜癌，这与其他PD-1抑制剂在泛瘤种dMMR肿瘤中的定位一致。而其真正的范式挑战潜力，则体现在将免疫治疗前移至局部晚期疾病的根治性治疗阶段。后续更大规模的III期临床试验正在验证其在dMMR局部晚期直肠癌新辅助治疗中的疗效与可重复性。如果得以确证，它可能将手术从首选治疗降级为“抢救性”手段，从而彻底改变这类疾病的管理策略。

　　免疫激活在带来疗效的同时，也伴随着特有的自身免疫毒性风险。多塔利单抗的不良反应谱与其他PD-1抑制剂相似，常见的有疲劳、皮疹、瘙痒、甲状腺功能异常等。需重点管理的是免疫相关性不良反应，如结肠炎、肝炎、肺炎和内分泌腺体炎症等，这些反应可能严重甚至危及生命，但通过早期识别并使用皮质类固醇等免疫抑制剂干预通常可控。治疗成功的关键在于医患双方对irAEs的高度警惕、早期报告和规范处理。

　　多塔利单抗，特别是在dMMR局部晚期直肠癌中的早期研究数据，其意义已远超一种新药的诞生。它作为一次“概念验证”，强烈提示对于某些具有极度免疫原性生物标志物的肿瘤，短期、强烈的免疫系统激活可能足以实现功能性治愈，从而避免传统根治性治疗带来的永久性损伤。这推动了肿瘤治疗从“最大可耐受治疗”向“最小有效治疗”的哲学转变。因此，该药物的探索历程不仅是在扩展适应症，更是在重新定义部分癌症的治愈标准，激励着整个领域去探索免疫治疗在更早期、更精准筛选的患者中实现疾病根治的潜力。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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