阿达格拉西布(Adagrasib/Krazati)为KRAS/G12C突变肺癌提供强效且持久的靶向抑制

　　KRAS基因突变曾被认为是“不可成药”的靶点，其G12C亚型在非小细胞肺癌等肿瘤中常见，且与不良预后相关。首个KRAS G12C抑制剂索托拉西布的获批打破了这一僵局，但临床实践中仍面临疗效深度、持续时间及颅内活性等挑战。阿达格拉西布的研发，旨在通过药物化学的优化，提供一种更具竞争优势的解决方案。它被设计为一种不可逆的、选择性KRAS G12C抑制剂，其核心策略是通过优化分子结构，实现更高的靶点结合亲和力、更长的半衰期以及良好的血脑屏障穿透能力，从而在理论上实现对致癌信号更持续、更深入的抑制，并为控制脑转移提供可能。

　　这一差异化设计的药理学基础体现在几个关键特性上。首先，其不可逆的共价结合机制确保了与KRAS G12C蛋白的持久结合。其次，约24小时的半衰期允许每日两次给药即可维持稳定的血药浓度，实现对靶点的近乎持续抑制，这有助于应对KRAS蛋白快速再合成可能导致的信号通路再激活。临床前模型显示，这种持续抑制可能延缓耐药的发生。此外，其良好的中枢神经系统渗透性在临床研究中转化为对脑转移病灶的客观缓解，这是该领域一个重要的治疗进展。

　　基于关键II期临床试验的积极数据，阿达格拉西布已获批用于治疗既往接受过至少一种系统性治疗的KRAS G12C突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。研究数据显示，其能带来具有临床意义的客观缓解率和中位缓解持续时间，且在中枢神经系统转移患者中也观察到了疗效。这使其成为该患者群体中，继索托拉西布之后另一个重要的口服靶向治疗选择。其与EGFR抑制剂西妥昔单抗联合治疗KRAS G12C突变结直肠癌的适应症也已获批，展现了其在联合治疗策略中的价值。

　　实现治疗获益需管理其特定的不良反应谱。最常见的不良反应包括胃肠道反应（如腹泻、恶心、呕吐）、肝酶升高、疲劳以及肾毒性。其中，腹泻、恶心和呕吐的发生率较高，但通常可通过支持性药物和剂量调整进行管理。需要特别关注的是潜在的重度肝毒性和间质性肺病/肺炎风险，这要求治疗期间必须定期监测肝功能，并对新发或加重的呼吸道症状保持高度警惕。

　　阿达格拉西布布的出现，标志着KRAS靶向治疗从“从无到有”进入了“优化迭代”的阶段。它的价值在于通过药物化学的精细设计，尝试解决第一代药物揭示的临床痛点，如疗效持久性和脑转移控制。它不仅为患者提供了又一个有效的选择，也推动了针对KRAS G12C抑制剂的耐药机制研究和联合治疗探索。因此，阿达格拉西布的意义在于它证明了即使针对同一突变靶点，通过优化药代动力学和药效学特性，仍能创造出具有差异化临床价值的新疗法，从而不断推动精准肿瘤治疗向前发展，为患者带来更优的生存获益和生活质量。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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