阿达沃塞替布(adavosertib/AZD1775)为子宫浆液性癌患者带来治疗新希望

　　细胞分裂不是一件可以随时进行的事情，它需要多个检查点来确保DNA在复制过程中没有受到损伤。TP53是一个靠前的检查点，叫做G1检查点，给修复或启动细胞死亡程序留出时间。而WEE1是G2检查点，作用是抑制CDK1这个蛋白，从而在G2期拦住细胞，不让带着损伤DNA的细胞进入有丝分裂。在部分癌中，TP53突变非常常见，这意味着这个靠前的检查点经常失灵。当G1检查点坏了以后，细胞并不能正常分裂，但它也不会立刻死亡，而是变得更加依赖后面的WEE1检查点来维持生存。这就是说，TP53突变的肿瘤细胞虽然失去了第一道防线，但第二道防线还在运转，而且比正常细胞更加离不开它。

　　AZD-1775的作用就是关掉WEE1这个检查点。当WEE1被抑制后，CDK1不再被拦住，带着未修复DNA的细胞会被迫进入有丝分裂。在分裂过程中，这些细胞因为DNA损伤无法正确地分离染色体，最终导致细胞死亡，这在医学上叫做分裂灾难。因为TP53突变的肿瘤细胞更依赖WEE1这条通路来存活，所以理论上它们对WEE1抑制剂的敏感性更高。但机制上的这种偏好并不等于每个TP53突变的患者都一定有效，临床数据也没有找到能够单独预测疗效的基因标志物。判断是否使用这个药，需要综合考虑瘤种、治疗线次和患者的血象状况，而不是只看TP53这一个指标。早期有个小研究，找了34个铂类化疗后复发的者，用AZD-1775单药治疗，结果有29.4%的人肿瘤明显缩小了，6个月的时候还有47.1%的人病情没有继续恶化，肿瘤没有继续长大的平均时间是6.1个月，肿瘤缩小的效果能维持9个月。这个结果看着不错，但问题在于人太少，不能凭一个小研究就断定这个药好不好用。

　　后来做了更大规模的ADAGIO研究，这次试验纳入104名患者，均是接受过至少一线铂类化疗、病情复发或持续进展、且存在可测量病灶的子宫浆液性癌患者，属于全球多中心单臂研究，核心评估标准是盲态独立评审的肿瘤客观缓解率。最终结果为：1名患者肿瘤完全缓解，26名患者肿瘤部分缓解，整体客观缓解率26.0%，患者中位病情缓解时长4.7个月，中位无进展生存期为2.8个月。

　　基因检测查出TP53突变，目前确实没有专门针对该靶点的上市靶向药，但AZD-1775仍是铂类化疗失败后，子宫浆液性癌值得关注的潜在治疗方向。它不是靠TP53突变就能随意使用的特效药，但确实为铂类耐药、治疗选择极少的子宫浆液性癌患者，开辟了全新的治疗探索方向，可在严格评估身体条件、治疗线次和风险收益比的前提下，作为个体化备选治疗方案。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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