塞利尼索/希维奥(selinexor)为难治性骨髓瘤患者带来了新的治疗选择

　　塞利尼索（Selinexor）是一个比较特殊的抗肿瘤药。它不是传统意义上的化疗药，也不是我们常见的蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂或者单抗，而是针对核输出蛋白XPO1的一种口服药。目前它主要用于复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）以及弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等疾病。

　　多发性骨髓瘤是浆细胞异常增殖导致的血液系统恶性肿瘤，蛋白酶体抑制剂与免疫调节剂的广泛应用显著延长了患者生存，但几乎所有的患者最终都会对现有疗法产生耐药。复发难治性病例中，多条促生存信号通路的共同激活与核质转运的异常加剧了治疗难度，塞利尼索（Selinexor）的研发，旨在通过创新性地抑制核输出蛋白XPO1，重建肿瘤细胞的蛋白稳态与凋亡敏感性，从而逆转耐药。细胞核与细胞质之间的物质运输通过核孔复合体进行，XPO1（Exportin-1）是关键的核输出受体，负责将包括肿瘤抑制蛋白（如p53、FOXO）、生长调节蛋白在内的超过二百种蛋白从细胞核运至细胞质。在多发性骨髓瘤中，XPO1的过度表达导致这些抑癌蛋白在细胞核内浓度不足，其转录活性丧失，而促癌蛋白（如c-Myc、Bcl-2）的mRNA输出增加，共同驱动肿瘤细胞增殖与耐药。塞利尼索通过共价结合XPO1的Cys528位点，不可逆地阻断其底物结合沟槽，强制抑癌蛋白在核内滞留并激活其功能。

　　多中心、单臂SADAL试验研究了134名之前接受过2到5种系统治疗方案的患者，他们在每周的第1天和第3天口服Selinexor（塞利尼索）60 mg。从最后一次全身治疗到开始塞利尼索治疗的中位时间为5.4个月，难治性疾病患者的中位时间为3.6个月。134例患者，总缓解为29%，完全缓解为13%(18例)。在39例部分或完全缓解的患者中，38%的患者缓解时间不少于6个月，15%的患者缓解时间不少于12个月。2b期SADAL试验是一项开放标签、随机研究，研究者比较了60-mg和100-mg水平的以28天为一周期的每周两次Selinexor单药治疗用于该患者人群时的效果。曾在2018年ASH年会上展示了最初数据，这些数据提示ORR为29.6%，CR率为9.6%。GCB亚型患者的缓解率为34.0%，非GCB亚型患者为21.1%。改良意向治疗(mITT)组的中位总生存期(OS)为9.1个月，达到CR或PR的患者的中位生存期有所改善，为29.7个月。

　　塞利尼索是一种口服小分子XPO1抑制剂，其结构中的水飞蓟宾类似物赋予了高选择性。药代动力学研究显示，每周两次给药方案（80mg与100mg）下，其血药浓度可有效抑制超过百分之八十的XPO1功能，半衰期约六至八小时。药物在骨髓等靶组织中分布良好，其作用不依赖于常见的耐药机制（如蛋白酶体活性改变、免疫调节剂靶点突变），为后线治疗提供了独特的非交叉耐药选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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