奥希替尼/奥西替尼(AZD9291)一线治疗的耐药原因是什么?

2020-07-28 作者: 康必行海外就医

       作为首个上市的第三代EGFR抑制剂,奥希替尼/奥西替尼(AZD9291)以二线治疗T790M突变起家,迅速再向EGFR一线前进。继FLAURA研究公布结果之后,EGFR靶向治疗史上的首次PFS及OS双指标显著获益也让奥希替尼/奥西替尼(AZD9291)打破了EGFR固有的用药格局,登上一线治疗方案的队列,并获得最新NCCN指南推荐作为EGFR突变一线治疗优选推荐。当然,一线使用奥希替尼/奥西替尼(AZD9291)后续的耐药问题是大家很关注的一点。好药先用,耐药了该怎么办?奥希替尼/奥西替尼(AZD9291)一线治疗的耐药原因是什么?找出耐药原因,以明确治疗。

  奥希替尼/奥西替尼(AZD9291)一线治疗的耐药原因,主要有三类:

  ①EGFR通路继发性耐药突变:主要包括C797X(C797S为主)、L718Q、L792H等等。

  ②旁路激活:如MET扩增、BRAF突变、ALK融合、HER2扩增、PIK3CA异常等等。

  ③病理类型转化:小细胞肺癌转化、肺鳞癌转化。

  根据ESMO大会上报道的FLAURA研究分析显示,奥希替尼/奥西替尼(AZD9291)一线治疗晚期NSCLC,91例患者在耐药后最常见的原因有MET扩增(15%)和EGFR二次突变(C797X占7%,L718Q+C797S占1%,L718Q+20ins占1%,S768I占1%)。其他原因有HER2扩增(2%)、PIK3CA突变(7%)、BRAF V600E突变(3%)、KRAS突变(3%)、ALK融合(1%)、细胞周期基因改变等。

  值得注意的是,相比用于二线治疗,奥希替尼/奥西替尼(AZD9291)一线治疗耐药的机制更加简单。比如,奥希替尼/奥西替尼(AZD9291)一线耐药后患者就不会出现T790M突变,因此所继发的C797X(主要为C797S)突变类型呈单突变,反观奥希替尼/奥西替尼(AZD9291)二线治疗耐药后多出现C797S与T790M共突变,处理起来更加复杂。

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