帕比司他(Farydak)是第一款治疗多发性骨髓瘤的HDAC抑制剂

2021-06-04 作者: 康必行-小喆

  帕比司他是诺华公司开发的一种异羟肟酸类小分子组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂,2015年2月23日获美国食品和药品监管局(FDA)批准上市。帕比司他是一种新型、广谱组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂,具有一种新的作用机制,通过阻断组蛋白脱乙酰酶(HDAC)发挥作用,能够对癌细胞施以严重的应激直至其死亡,而健康细胞则不受影响。

  临床研究显示,帕比司他对延长多发性骨髓瘤患者生存期具有肯定作用,为晚期多发性骨髓瘤患者生存质量的改善带来了新的希望。目前临床抗肿瘤药物多种多样,但均或多或少的存在疗效有限、毒副作用强等弊端,帕比司他是一种以表观遗传学为基础的重要抗肿瘤药物,对白血病及多种实体肿瘤细胞均具有抑制和杀伤作用,能够在减轻正常组织所受损伤的同时保证较高的特异性、选择性,有望成为理想的化疗药物。

  通过大量的细胞实验,包括HCT116细胞、A549 (NSCLC)、MDA435细胞、造血细胞株等,最终发现LAQ824具有良好的抗肿瘤活性和诱导细胞凋亡的作用。并且在正常人的细胞中使用高剂量的LAQ824,只会观察到细胞周期被抑制,而不会发散细胞凋亡,一旦停止使用LAQ824,正常细胞就会恢复正常状态。

  于是研究人员对LAQ824做了临床前研究,发现它能被肿瘤细胞快速吸收,在狗和人体中它的活性代谢物能够稳定地存在,但是,在体内实验却发现,LAQ824对CYPs 1A2、2D6、2C9、2C19和E1有微弱地抑制作用,对CYP3A4/5有中等强度抑制作用,这就导致在与其他药物合用时,LAQ824的血药浓度会偏高。在安全性方面,主要集中在肠道反应、免疫抑制、与造血功能功能方面,有实验证明,中国仓鼠摄入LAQ824之后,会有染色质断裂的危险。为了寻求更安全的化合物,研究人员对LAQ824进行优化。

  综合安全性、细胞毒性、与抑制剂效果等各方面考虑,最终得到LBH589作为候选药物,也就是所说帕比司他(Panobinostat),经过大量临床试验,于2015年2月23日由美国FDA批准上市,商品名帕比司他,是第一款治疗多发性骨髓瘤的HDAC抑制剂。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:帕比司他(PANOBINOSTAT)是一种以表观遗传学为基础的抗肿瘤药物

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