依鲁替尼/亿珂(IBRUTINIB)治疗白血病和淋巴瘤患者的效果如何?

2021-06-08 作者: 康必行-小雪

      1952年,儿科医生Bruton遇到了一个特殊的病人,一个小男孩在4年时间里,先后出现了19次严重的细菌感染,每一次都几乎丧命。婴幼儿在成长发育过程中,经常遭遇环境中细菌、病毒等病原体的入侵;一般而言,孩子们充其量表现为发烧、感冒,简单处理以后都能很快康复。为什么这个小男孩如此脆弱,动不动就“要死要活”?当时,Bruton医生推测:这个孩子或许免疫系统存在先天缺陷,因此无法抵御细菌感染。后来的研究发现,这的确是一种罕见的免疫缺陷病,发病率大概是1/50万。而且,这还是一种遗传病,病人绝大多数是男孩,由母亲遗传给儿子。1993年,距离Bruton 医生首次报道这种疾病,已经过去40年;科学家终于发现了这种疾病的病因:这些孩子体内,一个促进B细胞生长的重要基因失去了功能,不能产生有用的、成熟的B细胞;而B细胞是人体抵抗细菌感染,最重要的战士。为了纪念Bruton医生,这个基因所对应的蛋白质,被取名为Bruton’s tyrosine kinase,简称BTK.

  这个蛋白失效了,B细胞就不能生长、成熟;那么,如果这个蛋白,由于某种原因,产生的太多了,或者它的功能一直活跃,没完没了地促进B细胞的生长,又会怎么样?这个很容易想到:B细胞就会疯狂地增殖、不受控制,就可能变成了白血病、淋巴瘤等癌症!事实正是如此:一部分血液肿瘤,就是由于这个BTK蛋白日夜不停地工作导致的。当然,这个“劳模”干的是坏事。既然BTK持续活化,是导致很多白血病、淋巴瘤的重要原因。那么开发针对BTK的抑制剂,把这个“危险的劳模”阻断了,或许就可以治疗这些癌症。1999年,在科学家发现BTK这个蛋白6年之后,药厂就开发出了第一种BTK抑制剂,LFM-A13.此后,经过不断地优化和改良,终于在数年以后,强生公司开发出了截至目前,最成功的BTK抑制剂:依鲁替尼。当然,其他的药厂,包括中国的顶尖药企,还在开发更新一代的BTK抑制剂。

  依鲁替尼是一种口服的小分子靶向药物,可以不可逆地结合BTK,阻断它的功能,导致异常增殖的癌细胞死亡,从而使肿瘤缩小、癌症缓解。在此后的临床试验中,依鲁替尼不断传来佳音,并且陆续被批准用于多种血液肿瘤。

  1. 套细胞淋巴瘤:FDA加速批准依鲁替尼

  套细胞淋巴瘤(mantle celllymphoma,ML),是一类特殊的非霍奇金淋巴瘤,仅占所有非霍奇金淋巴瘤的6%。与其他大多非霍奇金氏淋巴瘤所不同,套细胞淋巴瘤,对传统非霍奇金氏淋巴瘤化疗方案反应并不理想,只有非常少数病人能达到完全缓解。在临床试验中,111名之前接受过多种治疗的晚期难治性套细胞淋巴癌患者入组。结果显示,药物客观反应率: 65.8%,其中包括17.1%的完全缓解,和48.6%的部分缓解,中位持续期为17.5个月。基于此显着效果,FDA加速批准依鲁替尼用于套细胞淋巴癌的二线治疗。

  2. 慢性淋巴细胞白血病:依鲁替尼是高危病人的救星

  慢性淋巴细胞白血病(chroniclymphocytic leukaemia, CLL),有两种主要的分期方式:一种是根据临床体征和血细胞计数提出的Rai 分期,另一种是Binet分类。1987年在原有Rai分期的基础上,CLL进一步被分为:低危(0期,中位生存时间>150月)、中危(I期II 期,中位生存时间约90个月)和高危(III至IV期,中位生存时间约19个月)三组。目前认为,低危的病人可维持无症状至轻微症状生存多年,在疾病的非常早期进行激进治疗并不带来生存收益并会影响生存质量,因此建议仅保持对疾病进展的密切观察。如疾病进展,并且病人不携带p53基因突变,优先推荐化疗。如携带p53突变(包括17p染色体删除异常),在进行化疗的同时,应积极考虑结合使用靶向药物,比如美罗华(Rituxan)。对化疗及美罗华不响应的病人,在此之前就没有特别好的治疗办法了,急需开发新的有效药物。在III期临床实验中,391名难治性CLL病人1:1随机分组接受依鲁替尼(195人)或已经上市的靶向药Ofatumumab(196人)。Ofatumumab组病人中位疾病无进展生存为8.1个月,而依鲁替尼截至用药后平均观察9.4个月时仍未达到中点(也就是超过半数的病人依然存活)。依鲁替尼组病人疾病进展或死亡的风险比Ofatumumab组的病人低 78%(HR=0.22, P<0.001)。

  3. 华氏巨球蛋白血症、弥漫大B细胞淋巴瘤:依鲁替尼前景良好

  除了套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病,依鲁替尼已经在华氏巨球蛋白血症以及一种被称为ABC亚型的弥漫大B细胞淋巴瘤中显示除了很好的前景。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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