地拉罗司(DEFERASIROX)是FDA批准用于治疗铁超载的Fe(III)螯合剂

2021-06-08 作者: 康必行-小喆

  地拉罗司是FDA批准的用于治疗铁超载的Fe(III)螯合剂。Fe(III)是细菌赖以生存的物质,它在细菌的生长和毒性方面扮演相当重要的角色。因此地拉罗司可作为抗菌药物,但其不具有靶向性,且自身无荧光,无法通过荧光成像实现细菌的诊断。因此,通过化学修饰地拉罗司,设计开发了一类碱性磷酸酶(ALP,细菌生物标志物)激活型细菌诊疗分子探针,用于实时荧光检测细菌,并起到杀菌的作用。

  在地拉罗司的骨架上,共价偶联了ALP的特异性识别基团二磷酸酯,设计合成了细菌的诊疗一体化试剂ExPhos.当探针ExPhos与细菌中的碱性磷酸酶反应后水解成为具有荧光的ExBT分子用于诊断细菌,然后与Fe(Ⅲ)螯合后,探针荧光猝灭,并且杀死细菌。

  首先研究了ExPh和ExBT的光物理性质,发现在乙腈溶液中,探针无荧光,而在水溶液中可以发出明亮的荧光。进一步研究水分含量的变化与探针荧光的关系,当水分数fw>80 %时,探针的荧光发射强度明显增强。说明ExPh和ExBT具有聚集诱导发光(AIE)性质。

  接下来,通过吸收和荧光光谱研究了ExBT对Fe(III)螯合性能。随着Fe(III)浓度的增加,ExBT的紫外-可见吸收强度逐渐增加,而荧光逐渐降低。对于羟基受保护的分子,ExBT-OMe荧光强度不受Fe(III)浓度变化的影响, 证明ExBT上酚羟基会螯合Fe(III)。

  为了避免金属螯合作用过早的发生,制备了二磷酸酯ExPhos作为磷酸酶激活的前药,并研究ExPhos的ALP激活及Fe(III)螯合性能。研究表明ExPhos不能螯合Fe(III),不发生荧光猝灭。然而,在ALP存在的情况下,荧光发射随Fe(III)浓度的增加而减弱。其中,ExPhos荧光发射的比率变化归因于由双磷酸酯到单磷酸酯到双酚的脱磷酸化过程,可由LCMS分析证实。实验结果表明ExPhos的荧光能够被ALP激活及进一步被Fe(III)猝灭。

  为了评估探针的诊断和杀菌潜力。利用ExBT和ExPhos分别孵育绿脓杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌所形成生物膜进行测试发现,ExBT能够产生强烈的荧光发射,且随着时间的推移逐渐减弱。而ExPhos则表现为先出现微弱的荧光,其荧光发射强度逐渐增大,随后逐渐减弱。这说明探针ExPhos能够被内源性的碱性磷酸酶激活,通过荧光成像诊断细菌,并进一步与Fe(III)螯合杀死细菌。

  最后研究了探针ExPhos的杀菌能力。用PI/SYTO的双色荧光来指示细菌的死活,绿色代表活细菌,红色代表死细菌。当只使用头孢哌酮时,绿色荧光较强,而加入ExBT、ExPhos或地拉罗司时,绿色荧光减弱,红色荧光增强。实验结果表明仅仅使用头孢哌酮会导致部分的细菌死亡,而当与ExBT、ExPhos或地拉罗司联用时有增强杀菌的能力。并且修饰后的探针与地拉罗司相比作用效果相当。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006130650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:地拉罗司(JADENU/DEFERASIROX)患者的使用注意事项有哪些?

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