舒尼替尼(SUNITINIB)可能通过调节PD-L1发挥增强抗肿瘤CTL活性的作用

2021-06-09 作者: 康必行-小喆

  生物信息学分析,发现了舒尼替尼的靶点与抑制性免疫检查点及免疫抑制细胞显著正相关。其中,PD-L1与舒尼替尼大多数靶点在33种癌症类型中显著正相关。其进一步机制研究表明舒尼替尼可通过p62介导的选择性自噬调节PD-L1的稳定性。详细来说,p62可作为受体与PD-L1结合,进而促进其转位到自噬溶酶体中发生降解。还通过临床前研究证明了舒尼替尼可增强细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T‐lymphocyte‐associated protein 4, CTLA-4)单克隆抗体(monoclonal antibody, mAb)治疗黑素瘤与肺癌等免疫健全小鼠模型的疗效。此外,对接受抗PD-1 mAb治疗肺癌患者的治疗前肿瘤组织样本进行回顾性分析,发现肿瘤组织中p62低表达、PD-L1高表达的患者对PD-1 mAb治疗响应率更高,预后更好。总之,本研究通过生物信息学分析、体内外功能验证以及新佐剂的临床试验证明了通过p62调节PD-L1的新的分子机制,也为舒尼替尼与CTLA-4 mAb的联合肿瘤免疫治疗新策略提供了理论基础与实验依据。

  为了探讨舒尼替尼可否参与抗肿瘤免疫,分析了TCGA数据库相关数据。结果显示,大多数舒尼替尼靶点与肿瘤相关巨噬细胞、髓源性抑制细胞(myeloid‐derived suppressor cells, MDSC)和调节性T细胞(regulatory T cells, Tregs)等抑制性免疫细胞类型的相对丰度显著正相关;大多数舒尼替尼靶点与抑制性免疫检查点相关,其中,PD-L1与大多数舒尼替尼靶点显著正相关。上述分析表明,舒尼替尼与抑制性免疫特征(包括PD-L1)显著相关。

  为了进一步探究舒尼替尼在抗肿瘤免疫中的潜在作用,作者分析了14名舒尼替尼联合多西紫杉醇与单独使用多西紫杉醇治疗的转移性乳腺癌III期试验的患者,发现舒尼替尼联合多西紫杉醇治疗可显著激活IFN-γ相关信号通路,上调CD8A转录和细胞溶解活性(cytolytic activity, CYT),提示舒尼替尼治疗与T细胞的浸润和活化相关。

  舒尼替尼治疗增强细胞毒性淋巴细胞(cytotoxic T lymphocytes, CTL)活性与其下调肿瘤中PD-L1的水平相关

  使用低剂量(low dose, LD)或高剂量(high dose, HD)舒尼替尼治疗黑色素瘤B16F10细胞移植瘤免疫健全小鼠模型。结果显示,舒尼替尼治疗可以时间、剂量依赖的方式显著降低小鼠肿瘤负担,并显著延长总生存期(overall survival, OS)。肿瘤免疫中癌细胞清除主要依赖于活化的CD8+ T细胞,因此作者研究了舒尼替尼治疗小鼠肿瘤区域淋巴细胞浸润情况,发现相较于对照组,治疗组小鼠肿瘤浸润活化CD8+ T细胞的数量显著增加。

  CD8+ T细胞的活性主要由免疫检查点的调控,据此作者推测舒尼替尼可能通过调节免疫检查点的水平进而影响CTL的活性。在移植瘤小鼠和肾细胞癌(renal cell carcinoma, RCC)患者样本中,舒尼替尼可增加CTL丰度,降低PD‐L1水平,且PD‐L1表达水平与CTL群体大小呈强负相关。这些结果表明。舒尼替尼可能通过调节PD-L1发挥增强抗肿瘤CTL活性的作用。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006130650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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