奥拉帕利/奥拉帕尼(OLAPARIB)治疗前列腺癌患者的疗效怎么样?

2021-06-09 作者: 康必行-小雪

       阿斯利康(AstraZeneca)和默沙东(MSD)公司联合宣布:其共同开发的PARP抑制剂奥拉帕利(商品名:利普卓)在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的3期临床试验中取得了积极结果。试验结果表明,与恩杂鲁胺(Enzalutamide)或阿比特龙(Abiraterone)相比,奥拉帕利治疗携带BRCA1 / 2或ATM基因突变的mCRPC患者,在总体生存期方面具有临床统计学意义上的显着改善。与新型激素药物相比,奥拉帕利是首款在mCRPC患者群中显着改善总生存期的PARP抑制剂。目前,奥拉帕利已经在PROfound试验的各个关键终点中证明其具有显着的临床益处,而这一积极的结果很有可能改变mCRPC患者在临床上的标准疗法。

  前列腺癌是男性中第二大常见癌症,死亡率较高。据估计,全世界一年有上百万新确诊病例。前列腺癌的发展通常是由雄激素的性激素驱动的,包括睾酮。在mCRPC患者中,即便是用雄激素剥夺疗法来降低性激素的水平,效果也不理想,肿瘤仍会生长并扩散到身体的其他部位。尽管近些年来针对mCRPC的治疗取得了进展,但患者的5年生存率依然较低。延长生存期是治疗这些患者的一个关键目标。mCRPC患者中约有20-30%会发生HRR基因突变。HRR基因可准确修复正常细胞中受损的DNA,如果修复遭到破坏,可能会导致同源重组缺陷(HRD),进而导致患癌风险升高。

  细胞中有两种重要DNA修复蛋白:PARP和BRCA.PARP主要修复DNA单链损伤,而BRCA则主要修复DNA双链损伤,双管齐下,共同守护细胞健康,保证细胞内DNA损伤得到及时修复而避免癌变。而在携带BRCA突变的癌症患者中,由于BRCA蛋白的失活,DNA损伤的修复将变得十分依赖于PARP.倘若PARP活性进一步受到抑制,那么肿瘤细胞分裂时就会产生大量DNA损伤,最终导致其死亡。当肿瘤细胞含有HRD时,不能对DNA进行精准修复,会导致肿瘤基因组变得非常不稳定,更易于接受特定的治疗。因此,HRD可作为PARP抑制剂(如Lynparza)的有效靶点。PARP抑制剂可通过捕获与DNA单链断裂结合的PARP来阻止DNA损伤修复机制,从而导致其复制停止、崩溃,以及DNA双链断裂的产生,进而导致癌细胞死亡。

  该研究共入组了387例mCRPC男性患者,这些患者的肿瘤中存在同源重组修复基因突变(HRRm),并且先前接受新型激素药物(例如阿比特龙或恩杂鲁胺)治疗后疾病仍发生进展。研究评估了奥拉帕利相对于标准护理药物的疗效和安全性。该项3期临床试验PROfound的结果显示,携带BRCA1、BRCA2或ATM基因缺陷的前列腺癌患者,从奥拉帕利的治疗中获益最多,他们的中位影像学无进展生存期(rPFS)为7.4个月,而服用恩扎鲁他胺和阿比特龙的患者rPFS为3.6个月。其他12种预选的DNA修复基因发生改变的男性也受益于奥拉帕利。奥拉帕利组中BRCA1、BRCA2或ATM基因缺陷的男性的总生存期平均为19个月,而接受阿比特龙或恩扎鲁他胺的男性的总生存期为15个月,尽管接受靶向激素治疗的男性中有80%以上,在癌症进展并扩散时,改用奥拉帕利治疗。2019年8月,3期临床试验PROfound达到了其主要终点,在携带BRCA1/2或ATM突变的mCRPC患者中,与阿比特龙或恩杂鲁胺相比,奥拉帕利的治疗使患者的放射学无进展生存期(rPFS)显着延长,达到了试验的主要终点,并在整个HRRm人群中达到了rPFS的一个关键次要终点。

  奥拉帕利是首个获批的PARP抑制剂,也是第一个针对DNA损伤修复(DDR)途径缺陷(如BRCA基因突变)的靶向疗法。奥拉帕利已经在美国获得治疗HRRm mCRPC患者的补充新药申请已经获得优先审评资格。截至目前,奥拉帕利已获多项批准,包括:卵巢癌、输卵管癌、乳腺癌、胰腺癌等。在中国,该药于2018年8月获批,用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗。它是我国首个获批治疗卵巢癌的靶向药物;2019年12月,其再次获批用于BRCA突变晚期卵巢癌患者的一线维持治疗。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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