阿培利司/阿培利斯(Alpelisib)治疗晚期乳腺癌患者的效果如何?

2021-06-10 作者: 康必行-小雪

       随着内分泌治疗的广泛应用,内分泌治疗耐药已成为临床上面临的重大问题。随着PIK3CA基因突变的检测及用药写进2019V2版NCCN指南后,逐渐激起了大家对PI3K/AKT/MTOR这条通路的兴致。那么,乳腺癌内分泌治疗耐药怎么办?PI3K / AKT / mTOR三大通路解决方案!

  PI3K基因在40%的激素受体阳性(ER+、PR+)的乳腺癌中可检测到突变,该基因的突变会促使雌激素依赖性的ER+的乳癌细胞的过度增殖。目前已上市PI3K抑制剂阿培利司,可用于内分泌治疗耐药的患者治疗。 Alpelisib由诺华公司研发,于2019年5月24日获美国FDA批准上市,与氟维司群联用治疗男性和绝经后女性的激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)阴性携带PIK3CA突变的晚期转移性乳腺癌。同时FDA还批准了一个筛选试剂盒,用以检测组织和/或液体活检中的PIK3CA突变。阿培利司成为首个用于治疗该类乳腺癌的PI3K(具体是PI3Kα)抑制剂。 

  该获批是基于一项Ⅲ期试验SOLAR-1的研究结果。研究共纳入572例既往接受过内分泌治疗的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者,其中341例患者存在PIK3CA突变,169例PIK3CA阳性的患者接受阿培利司(剂量为每日300 mg)+氟维司群(在第1周期的第1日和第15日以及随后各28日周期的第1日给药,剂量500 mg),172例PIK3CA+患者使用安慰剂+氟维司群。在PIK3CA突变癌症患者队列中,阿培利司+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的中位无进展生存期分别为,11.0月vs5.7月(进展或死亡的风险比,0.65;P<0.001)。12个月PFS率为46.3%vs32.9%。阿培利司+氟维司群组的有效率也是高于安慰剂+氟维司群组:26.6%vs12.8%,对于有可测量病变患者,有效率分别为35.7%vs16.2%。针对未携带PIK3CA突变的乳腺癌患者阿培利司未显示出治疗效果。Alpelisib可能的副作用有:高血糖、肺部问题、过敏反应、皮肤问题、腹泻。 

  在一项多中心、开放标签、剂量递增研究,共纳入134例成人患者。筛选条件:经组织学证实、不可切除、晚期实体瘤;ECOG评分≤2;在筛选后的3个月内,出现末线治疗后进展或者抗肿瘤治疗已停止;患者至少有1个可测量或不可测量的病灶;空腹血糖<140 mg / dL(7.8 mmol / L)。共纳入PIK3CA野生型患者共7例,其中三阴乳腺癌5例(剂量递增阶段1例,剂量扩大阶段4例)。最常见的原发肿瘤部位有乳房(n = 36; 26.9%),结直肠(n = 35; 26.1%)和头颈部(n = 19; 14.2%)。86例(64.1%)患者处于III期或IV期,所有患者均接受过抗肿瘤治疗。结果显示:肿瘤总缓解率为6.0%(n = 8; 1例子宫内膜癌患者完全缓解,宫颈癌,乳腺癌,子宫内膜癌,结肠癌和直肠癌共7例患者部分缓解)。70例(52.2%)患者病情稳定,其中13例(9.7%)患者维持24周以上。疾病控制率(疾病反应、疾病稳定)为58.2%。疾病控制率最高的是宫颈癌患者(100%,5/5)、其次是头颈部癌(68.4%,19/13),ER+/HER2-乳腺癌(60.9%; 23/14)。在剂量递增阶段,共9例患者出现了剂量限制性毒性(DLT)。总体来说,Alpelisib单药治疗显示出广泛的剂量窗。≥180mg Qd治疗的患者均观察到疾病稳定,≥270mg Qd均观察到客观反应。其中1例子宫内膜癌的患者在150mg Bid剂量治疗下完全缓解。PIK3CA突变型ER+/ HER2-乳腺癌患者的中位无进展生存期为5.5个月,CBR为17.4%。不良反应方面,剂量≤400mg时未发现高血糖外的严重事件,但通过减少药物剂量、添加二甲双胍或胰岛素均可以有效管理高血糖。

  在另一项入组了572名患者的国际多中心临床试验中,有341名患者携带有PIK3CA突变。将这341名患者随机分成两组:其中169名患者接受了阿培利司联合氟维司群治疗,对照组172名患者接受的是安慰剂联合氟维司群治疗。结果显示:安慰剂联合氟维司群组的中位无疾病进展生存时间为3.7个月,而阿培利司联合氟维司群组是11.1个月,正好提高到3倍!而在PIK3CA基因野生型的患者中,阿培利司的加入并无生存获益。有效率方面,安慰剂联合氟维司群组是16.2%,而阿培利司联合氟维司群组是32.7%。 

  无论是基于哪项研究结果,PIK3CA突变的肿瘤患者都能获得明显的生存获益。尤其是在ER+和三阴乳腺癌中更是展现出了非凡的实力。今后,PI3K会成为一个重要靶点,期待它的更多研究进展,为更多晚期实体瘤患者带来希望。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006130650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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