改良的以硼替佐米/万珂为基础的联合化疗方案为MM患者的治疗提供新的选择

2021-06-11 作者: 康必行-小喆

  硼替佐米最主要的不良反应是PN,在部分MM患者中严重到其至无法继续接受治疗。由于该不良反应的发生是不可预计的,当前的处理对策主要是早期发现、严重时减量和止痛治疗,必要时停药。近年来同内外都有学者尝试改变硼替佐米的给药时间和剂量,甚至给药途径来减少PN等不良反应的发生,确保患者能坚持用药,减少因不良反应而终止治疗。

  本研究中,改良方案组和常规方案组患者用药后的周围神经毒性、血液学毒性、疱疹及胃肠道反应等不良反应的发生率差异无统计学意义。两组各有1例3~4级PN发生,但常规方案组中患者因PN程度严重而停止硼替佐米治疗,而改良方案组患者经对症治疗后症状好转,可继续用药。血小板减少、粒细胞减少的严重程度均未超过3级,经G-CSF、IL-11等药物治疗后得到纠正。胃肠道反应包括腹泻、腹痛、肝功能改变等,经对症治疗后得以改善。在两组中各有1例患者发生严重的肺部不良反应,表现为严重的呼吸闲难,改良方案组患者影像学检查未见肺部异常,症状改善迅速,而常规方案组患者则表现双肺影像学异常,经糖皮质激素治疗后好转。这些结果说明改良方案中通过增加硼替佐米单次给药剂量(1.6 mg/m2)、同时减少给药频率(每周1次)可能会减少PN等不良反应的发生,证实了改良方案的安全性主要得益于给药间隔时间延长。

  在疗效对比中,无论是作为初始治疗还是用于复治患者(挽救治疗或方案调整),两种方案的有效率(PR及其以上疗效)差异均无统计学意义,两组的CR、VGPR、PR率以及中位起效时间也都十分接近。生存分析显示两组间中位PFS和OS时间、PFS和OS率差异均无统计学意义。在此,改良方案示出与常规方案相当的疗效,无论是在初治或复治组MM患者中均有著的疗效,对患者生存获益的影响也相似。今后尚需进行多中心大样木的随机对照试验以进一步验证本研究结论。考虑到两种方案的组成,改良方案组的成本较低,可降低患者的经济负担。

  与本研究类似的结果也曾见报道。Bringhen等研究的最初设计中MM患者在第1〜4个疗程中每周用2次侧替佐米,每次1.3 mg/m2,第5〜9疗程中则改为每周1次,但在完成部分病例人组后,出于安全原因的考虑,所有的硼替佐米治疗均改为每周1次。其最终结果显示每周2次和每周1次给药的3~4级PN发生率为28%对8%(P<0.01);因PN停药的比例为15%对5%(P<0.01);两组患者的CR率、3年PFS及OS率差异均无统计学意义(P>0.05)。也有研究尝试对硼替佐米的单次使用剂量进行调整。Palumbo等进行的一项多中心I〜II期临床试验尝试四药(硼替佐米+马法兰+泼尼松+沙利度胺)联合治疗30例复发MM患者,其中硼替佐米分为单次1.0、1.3、1.6 mg/m2三个剂量组在第1、4、15、22天给药,结果示侧替佐米的最大耐受剂量为1.3 mg•m-2•d-1,23例入组前无PN的患者中,有8例发生1〜2级PN,1例发生3级PN;7例既往有1级PN的患者中,2例加重至2级,1例加重至3级,另有1例PN减轻;无一例发生4级PN.

       在一项始于2004年的II期临床试验中,共40例复发难治MM患者接受硼替佐米1.6 mg•m-2•d-1(每周1次、连续4周、后休息1周)单药静脉注射治疗,终点为疾病进展、完成10个疗程(50周)治疗或出现不能耐受的不良反应;其中2例达CR,20例达PR,12例最大疗效为疾病稳定,6例出现疾病进展或未能完成为期10周的治疗;大部分患者可耐受治疗,骨髓抑制作用较轻微,4例出现3级PN而中止使用硼替佐米在另一研究中,Ghobrial等观察了每周1次硼替佐米(1.6mg•m-2•d-1,第1、8、15天,每28天为1个疗程)联合利妥昔单抗(375 mg/m2,第1、4个疗程)治疗26例初发华氏巨球蛋白血症患者的疗效及安全性,结果显示两药联合治疗有显著疗效而神经毒性极低:CR和接近CR各1例,PR15例,好转6例;常见的3~4级不良反应有粒细胞缺乏、贫血、血小板减少,而未见3~4级的PN发生。

  在本研究中,我们改良的以硼替佐米(1.6mg•m-2•d-1,第1、8天静脉注射)为基础的联合化疗方案对MM患者的治疗安全有效,同时可降低患者的治疗费用,为MM患者的治疗提供新的选择。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006130650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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