普奈替尼/普纳替尼(PONATINIB)可为耐药的慢性期慢性粒细胞白血病患者带来获益?

2021-11-23 作者: 康必行-小菲

  普纳替尼是一种激酶抑制剂。普纳替尼在体外抑制ABL和T315I突变体ABL酪氨酸激酶的活性有IC50浓度分别为0.4和2.0 nM.普纳替尼抑制另外的激酶在体外的活性有IC50浓度0.1和20 nM间,包括VEGFR,PDGFR,FGFR,EPH受体和激酶的SRC家族,和KIT,RET,TIE2,和FLT3的成员。普纳替尼在体外抑制表达天然或突变体BCR-ABL,包括T315I细胞的生存能力。

  相关研究(PACE;NCT01207440)显示,第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)普纳替尼(PON)可为对第二代TKI耐药或无法耐受的慢性期慢性粒细胞白血病(CP-CML)患者带来较深的疾病缓解和持续的生存,该研究事后分析显示PON的剂量与不良反应、疾病缓解的发生存在一定关联。II期OPTIC研究(NCT02467270)探索了根据治疗缓解情况调整剂量的PON治疗方案在耐药或难治CP-CML患者中的疗效,该研究的初步分析结果将在近期召开的2021年美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上公布。

  研究纳入对≥2种TKI无法耐受/耐药,或具有BCR-ABL1 T315I突变的CP-CML患者,随机分配接受起始剂量每日45mg(队列A:45mg→15mg)、每日30mg(队列B:30mg→15mg)、每日15mg(队列C)的PON治疗。队列A、B中BCR-ABL1IS表达≤1%的患者PON剂量减至15mg.该研究的主要终点为治疗12个月时BCR-ABL1IS表达≤1%,次要终点包括细胞遗传学和分子生物学缓解、安全性。

  研究共纳入283例患者进行随机分组(A/B/C:n=94/95/94)。患者中位年龄48岁(范围:18-81岁),98%的患者接受过≥2种TKI治疗,55%的患者接受过≥3种TKI治疗;99%的患者对TKI耐药,40%的患者基线具有≥1种突变(23%为T315I突变)。初步分析显示,中位随访32个月时,134例(47%;n=50/41/43)患者仍在接受PON治疗,204例(72%)患者PON暴露时间≥12个月。治疗12个月时,队列A中44%的患者、队列B中29%的患者、队列C中23%的患者BCR-ABL1IS表达≤1%,队列A达到研究终点。队列A、B中48例(29%)患者PON剂量减至15mg.

  最常见的≥3级治疗相关不良事件(TEAE)为血小板减少症(27%)、中性粒细胞减少症(17%)、贫血(7%)。队列A、B、C中分别有10%、5%、3%的患者出现不良事件,分别有4%、4%、3%的患者出现严重不良事件。队列A、B、C中分别有46%、35%、32%的患者因为TEAE减少PON的剂量,分别有19%、16%、14%的患者因为TEAE停用PON.

  OPTIC研究的初步分析显示:基于治疗缓解情况调整剂量的PON治疗方案可能会为CP-CML患者,尤其是未存在T315I突变的患者带来获益。普纳替尼对于对第二代TKI耐药的CP-CML患者,无论是否存在BCR-ABL1突变,BCR-ABL1IS表达≤1%均可带来较好的生存结局。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:普奈替尼/普纳替尼(PONATINIB)的疗效和安全性详细说明

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