帕比司他(Panobinostat)联合易瑞沙能治疗KRAS突变的非小细胞肺癌吗?

2021-11-25 作者: 康必行-小菲

  我们知道EGFR基因突变的患者可以使用易瑞沙来进行靶向治疗,但是如果EGFR基因下游的KRAS基因发生了激活突变,就导致了“短路”,也就是下游的KRAS基因可以驱动肿瘤增殖了,上游EGFR再用易瑞沙抑制效果就不好了。但是“魔高一尺,道高一丈”,帕比司他这个药物可以和易瑞沙联合,体外实验和体内实验都证明这两个药物联合可抑制肿瘤生长。

  机制上是帕比司他抑制了TAZ的转录,两个药物联合会下调TAZ和TAZ下游通路,TAZ这个东西大家可以不一定要完全理解,只需要知道TAZ在癌症进展中起着关键作用,TAZ的上调促进了肺癌的发生,且与非小细胞肺癌患者的生存率低有关系。TAZ和EGFR信号之间有正相关性,如果肺癌患者的EGFR和TAZ信号都上调则预后较差。

  先看体外实验,A549、H441和H460是三种非小细胞肺癌的细胞系,它们的特点是EGFR基因野生型(没有发生突变),但是KRAS基因发生了突变,这三种细胞系,如果使用易瑞沙处理几乎不出现凋亡现象,即易瑞沙对这种癌细胞没有什么作用。而帕比司他可以促进这三种癌细胞凋亡,但是如果将帕比司他和易瑞沙联合使用,则三种KRAS突变的非小细胞肺癌细胞凋亡比例最大,即这两种药物具有协同作用。

  对于易瑞沙和帕比司他联合处理KRAS突变的肺癌细胞系后,检测一些基因的表达谱发现,一些与EGFR、E2F基因靶标相关基因下调,YAP/TAZ信号通路调控EGFR的配体,在KRAS突变的癌症发生过程具有重要作用,而帕比司他和易瑞沙联合会下调TAZ和EGFR信号通路的基因。

  帕比司他和易瑞沙的这种联合,真正在患者使用时,还需要等一下人体的临床试验数据,而且由于帕比司他是在EGFR的上游,这与以前打击KRAS下游有点区别,但可能这个是真管用,而且我们也不敢说目前我们对肿瘤信号通路的关系就是完全了解清楚了,由于KRAS突变没有任何药物,因此对于这部分患者而言,任何一线希望都是值得去探寻的。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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