波齐替尼/波奇替尼(Poziotinib)靶向治疗EGFR ins20突变肺癌的效果如何?

2022-01-10 作者: 康必行-小雪

       波齐替尼(HM781-36B)可以与EGFR和HER2共价结合,并且能够抑制携带EGFR经典突变、T790M突变以及HER 2高表达NSCLC细胞株生长。其结构与二代TKI 阿法替尼类似,体外研究显示,波齐替尼对于最常见的EGFRins20以及HER2ins20突变的Ba/F3细胞具有显著增殖抑制作用,分别可以达到奥希替尼和阿法替尼的100倍和40倍。此外,波齐替尼对于EGFRins20的敏感性比对EGFR T790M要高65倍,而对于野生型EGFR抑制活性相当,这也暗示波齐替尼治疗窗口相对较窄。3D模型显示,EGFRins20突变导致药物结合口袋的改变影响了大多数三代TKI的结合,但波齐替尼由于具有分子结构小、灵活性强的特点,可以更好地与EGFRins20结合。相比于阿法替尼,波齐替尼对EGFR ins20 D770insNPG的结合自由能更低。

  基于上述体外研究结果,陆续开展了在基因工程鼠和PDX模型的相关研究,以及确定Ⅱ期推荐治疗剂量(RP2D)的Ⅰ期研究和一项单中心、Ⅱ期临床试验(入组患者为经治EGFR或HER 2第20外显子插入突变NSCLC患者)。在40例可评估EGFRins20患者中,8周未经证实的客观缓解率(ORR)为58%(23/40),结果令人欣喜。既往接受过TKI治疗患者的ORR为62%(8/13)。最常见的治疗相关不良事件是皮疹和腹泻,60%患者经历了3级毒性,45%需要减量治疗。在HER 2队列(n=13)中,ORR为50%,毒性反应发生情况相似,有1例患者发生5级肺炎。

  在上述研究基础上,随后开展了一项多中心、Ⅱ期ZENITH20临床研究,遗憾的是,该研究结果显示,波齐替尼对EGFRins20临床抗肿瘤活性相对有限。在115例中位治疗线数为2的EGFRins20患者中,ORR为15%,中位无进展生存期(PFS)为4.2个月。皮肤和胃肠道毒性的发生率很高,65%的患者需要减量治疗。上述结果的发表,在一定程度上也限制了阿法替尼和达可替尼的临床应用。

  综上所述,波齐替尼是一种结构独特、不可逆的EGFR TKI,对EGFRins20 NSCLC具有中等活性,但其临床活性被显著副作用所减弱。波齐替尼(16 mg,每日给药)对EGFRins20 NSCLC的活性比预期要差,特别是考虑到正在研发的其他竞争药物。目前而言,ZENITH20临床试验正在探索新的替代给药策略,诸如8 mg,每日2次,期待后续结果公布。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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