艾伏尼布/依维替尼联合阿扎胞苷显著改善急性髓性白血病患者的预后?

2022-01-11 作者: 康必行-小雪

       6-10%的急性髓性白血病(AML)患者会发生异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)突变,艾伏尼布是一种高效的口服IDH1(mIDH1)抑制剂,FDA批准其用于复发性/难治性mIDH1AML成人患者和年龄≥75岁的新诊断mIDH1AML成人患者,或无法使用强化诱导化疗(IC)的合并症成人患者。一项纳入23例新诊断mIDH1AML患者的1b期研究数据显示,艾伏尼布+阿扎胞苷(IVO+AZA;NCT02677922)具有良好的安全性特征和令人惊艳的临床活性。

  在这项全球、双盲、随机、安慰剂对照、Ⅲ期研究中,患者以1:1的比例随机分配至IVO500mg每日一次+AZA75mg/m2皮下或静脉给药,连续7天,28天为一个周期,或安慰剂+AZA(PBO+AZA),并按区域和新发与继发性AML(sAML)进行分层。

  关键入组标准:未经治疗的AML(WHO标准),中心证实的mIDH1状态,不适合IC,ECOG0-2.主要终点:无事件生存期(EFS;从随机化至治疗失败的时间,即第24周未达到完全缓解[CR]、缓解后复发或任何原因导致的死亡)。关键次要终点:CR率、总生存期(OS)、CR+CR伴部分血液学恢复(CRh)率和客观缓解率(ORR)。

  146例患者接受了随机分组:72例接受艾伏尼布+阿扎胞苷(中位[四分位距]年龄,76.0[70.5-79.5]岁),74例接受PBO+AZA(中位[四分位距]年龄,75.5[70.0-80.0]岁)。在艾伏尼布+阿扎胞苷组中,54例(75.0%)患者为新发AML,18例(25.0%)患者为sAML.根据ELN指南,接受艾伏尼布+阿扎胞苷的16例(22.2%)患者与接受PBO+AZA的20例(27.0%)患者具有低危细胞遗传学风险。39例(26.7%)患者仍在接受治疗(艾伏尼布+阿扎胞苷组27/72例患者vsPBO+AZA组12/74例患者)。

  EFS具有统计学差异(HR=0.33[95%CI0.16,0.69];P=0.0011),IVO+AZA组患者的EFS显著更高。IVO+AZA组的中位OS为24.0个月,PBO+AZA组为7.9个月(HR=0.44[95%CI0.27,0.73];P=0.0005)。IVO+AZA组的CR率为47.2%(34/72例患者;95%CI35.3%,59.3%),PBO+AZA组为14.9%(11/74例患者;95%CI7.7%,25.0%)(P<0.0001)。IVO+AZA组和PBO+AZA组至CR的中位时间分别为4.3个月和3.8个月。IVO+AZA组的CR+CRh率为52.8%(38/72例患者;95%CI40.7%,64.7%),PBO+AZA组为17.6%(13/74例患者;95%CI9.7%,28.2%)(P<0.0001)。IVO+AZA与PBO+AZA第24周的CR率分别为37.5%和10.8%。IVO+AZA治疗的ORR为62.5%(45/72例患者;95%CI50.3%,73.6%),PBO+AZA治疗的ORR为18.9%(14/74例患者;95%CI10.7%,29.7%)(P<0.0001)。所有报告的P值均为单侧。

  接受艾伏尼布+阿扎胞苷对比PBO+AZA的患者中发生率>20%的常见所有等级不良事件(AE)为恶心(42.3%vs38.4%)、呕吐(40.8%vs26.0%)、腹泻(35.2%vs35.6%)、发热(33.8%vs39.7%)、贫血(31.0%vs28.8%)、发热性中性粒细胞减少(28.2%vs34.2%)、血小板减少(28.2%vs20.5%)、便秘(26.8%vs52.1%),和肺炎(23.9%vs31.5%)。

  66例(93.0%)接受IVO+AZA的患者和69例(94.5%)接受PBO+AZA的患者发生了≥3级AE.接受IVO+AZA对比PBO+AZA的患者中发生率>20%的常见≥3级AE包括中性粒细胞减少性发热(28.2%vs34.2%)、贫血(25.4%vs26.0%)、血小板减少(23.9%vs20.5%)和肺炎(22.5%vs28.8%)。经研究者评估,艾伏尼布+阿扎胞苷组和PBO+AZA组的所有级别分化综合征(DS)的发生率分别为14.1%和8.2%,≥3级DS的发生率分别为4.2%和4.1%。根据独立数据监查委员会的建议,由于存在获益证据,提前停止进一步研究入组。

  与PBO+AZA相比,艾伏尼布+阿扎胞苷显著改善了不适合IC治疗的新诊断mIDH1AML患者的EFS、OS和临床缓解状态(CR、CR+CRh、ORR)。IVO+AZA的安全性良好,且与既往研究一致。这些数据表明了IVO+AZA在这部分难治疗AML人群中的临床获益。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:依维替尼/艾伏尼布(TIBSOVO)是治疗急性骨髓性白血病的靶向新药?

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