维奈妥拉/维奈克拉(VENETOCLAX)治疗急性髓系白血病的作用机制以及疗效

2022-01-11 作者: 康必行-小雪

       维奈妥拉是一种新型口服靶向BCL-2的小分子药物,其主要通过诱导内源性凋亡途径杀伤肿瘤细胞。其中文名字分别有:维奈托克、维奈妥拉、维纳妥拉等,对应的英文名字分别是︰VENCLEXTA、VENETOCLAX和VENCLYXTO.一般情况下,在学术研究中我们常看到的为VENETOCLAX.维奈妥拉适用于具有合并症,不适合强化疗的急性髓系白血病(AML)和年龄大于75岁及以上的AML患者。许多研究都证实维奈妥拉疗效肯定,使更多不适合强化疗法的AML患者获益。

  AML细胞,尤其是白血病干细胞,依赖BCL-2生存,维奈妥拉的抑制作用可诱导内源性凋亡途径导致AML细胞快速凋亡,并根除静止期的白血病干细胞。维奈妥拉可以在体内和体外直接激活T细胞以增加其对AML的细胞毒性。维奈妥拉可通过抑制呼吸链超级复合物的形成,增加活性氧的生成,从而增强T细胞的效应功能。                             

  维奈妥拉改善伴有NPM1和IDH1/2突变的AML患者效果明显,可明显改善缓解率(CR/CRi)和总生存期(OS),但对于合并P53或FLT3突变的患者效果欠佳。对于FLT3突变的AML患者,FLT3-ITD突变可能通过增强BCL-2家族抗凋亡蛋白BCL-XL和髓样细胞白血病1(MCL-1,myeloid cell leukemia 1)的表达,导致对维奈妥拉的原发性耐药,对于P53缺陷或突变的AML患者,预后更差,P53缺陷或突变可能是通过降低了BCL-2相关的X蛋白(BCL-2-associated X protein,BAX)的表达,增加了凋亡阈值,使其对维奈妥拉敏感性降低。维奈妥拉单药使用易发生耐药,需要联用其他化疗药物,其耐药的公认机制是BCL-2家族抗凋亡蛋白(如BCL-XL和MCL-1)的上调导致白血病细胞存活,尤其是在存在FLT3-ITD或PTPN11突变的情况下。所以一般建议联合其他化疗药物治疗AML,可防止耐药,增加其抗白血病机制。

  维奈妥拉与去甲基化药物联用是最常见的组合方式,这种组合方式可以协同诱导细胞凋亡,协同激活AML 细胞中的线粒体凋亡,降低MCL-1水平,从而介导对BCL-2抑制剂的耐药性。其中,维奈妥拉联合阿扎胞苷的的组合在新诊断的AML患者中产生较高临床反应率和较低毒副作用,其反应率可高达80%,达到最佳反应的中位时间为更短,为2.1个月,在临床中应用得最多,最近发表在BLOOD上的研究发现维奈妥拉直接增加了T细胞的抗白血病效应功能,而阿扎胞苷通过激活STING-cGAS通路以诱导I型干扰素反应,在白血病细胞中诱导类似于病毒感染反应,使AML细胞对T细胞更敏感,使其更容易受到T细胞介导的细胞毒性的影响。虽然这种组合方式对初治患者非常有效,但对接受过诱导化疗的患者效果较差,因诱导化疗降低了患者的T细胞数量,化疗后复发的AML患者的T细胞功能障碍,导致对这种组合方式的反应较差。

  FLT3-ITD突变约占成人AML病例的25%,FLT3-ITD突变通过多种通路广泛影响细胞增殖、分化和存活,与预后不良相关。维奈妥拉与强效FLT3抑制剂quizartinib联合使用显示出更高的抗肿瘤效应和更长的生存期,这种组合方式具有协同作用,使其抗肿瘤活性大大增强,对于gilteritinib,可以提高FLT3/DNMT3A/NPM1突变患者的生存率,而联用维奈妥拉可能进一步增强该亚型中gilteritinib活性。

  对于异柠檬酸脱氢酶IDH1/2突变的AML患者,IDH1抑制剂ivosidenib和IDH2抑制剂enasidenib在难治性或复发性的AML耐受性好,即使在老年和大量预先治疗的患者中,反应率能达到30%-40%。这两种物质均已获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准,用于具有IDH1/2突变的复发或难治的AML患者,IDH1/2突变抑制剂能诱导BCL-2依赖性,使它们对维奈妥拉更加敏感。

  维奈妥拉联合小剂量阿糖胞苷是一种具有可控的较安全的组合方式,可使不符合强化化疗条件的的老年AML获得快速而持久的缓解率,使54%的患者达到CR/CRi,这种组合方式能发挥协同作用,可通过增强促凋亡BCL-2同源域3(BH3)的活性和/或抑制MCL-1而促进细胞凋亡,通过上调细胞凋亡诱导剂来克服耐药性。

  维奈妥拉虽然让很多老年AML患者获益,但是也有部分患者也不一定有效,存在原发耐药可能,比如合并P53突变的患者。而对于合并P53或FLT3突变的患者,MCL-1抑制剂和维奈妥拉联用可能是一种选择,BCL-2和 MCL-1抑制剂的组合具有高度协同作用,这种组合可能是克服AML中维奈妥拉耐药的潜在策略。前期的研究发现APR-246与阿扎胞苷的组合在TP53突变MDS和AML中显示出较好的疗效,明显提高了CR/CRi率,可达到75%-87%。而联用APR-246(这是一种新型药物,可通过恢复p53构象和活性来诱导p53突变癌细胞的选择性凋亡)或许也能改善合并P53突变患者的预后,但后期需要许多研究加以验证。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:維奈妥拉/维奈克拉(VENETOCLAX)用于治疗急髓性白血病的临床研究数据

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