帕博西尼/哌柏西利(PALBOCICLIB)的作用机制

2022-01-13 作者: 康必行-小玲

       对于晚期乳腺癌的治疗,我们通常使用的是靶向性抑制剂,其中帕博西尼就是众多乳腺癌抑制中疗效最佳的一款。帕博西尼较来曲唑可使乳腺癌无进展生存期延长一倍,是乳腺癌患者的新希望。疗效获得突破。并且不良反应发生率低。作为全球首款CDK 4/6抑制剂,帕博西尼先后获得美国食品药品安全局(FDA)和中国药品监督管理局(NMPA)批准联合内分泌治疗用于治疗激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的一线治疗。

  经典的细胞周期分为G1期、S期、G2期和M期,G1期是打响经典细胞周期进入增殖期循环的“第一枪”,它依赖于细胞外生长和分裂的信号刺激。随着G1期的演进,当物质合成时准备足够充足,G1期细胞将通过限制点(R点)向S期过渡,而G1期一旦通过该点,即使在缺少生长因子的条件下,细胞仍然会进入S期,继续后续细胞分裂增殖。其中,CyclinD-CDK4/6复合物能促进细胞增长,当CyclinD-CDK4/6复合物累及到一定程度时,活化的CyclinD-CDK4/6复合物会与视网膜母细胞瘤蛋白(Rb1)结合,使其失活并释放与Rb1结合而被抑制的转录因子E2F, 从而启动S期相关基因转录。此时,CDK4/6抑制剂能和CylinD-CDK4/6复合物结合,抑制下游通路,细胞周期在G1期发生阻滞,让细胞不再增殖,从而发挥出药物作用。

  CDK4/6-Rb1通路在介导细胞增殖中起着核心作用,该通路过度表达常发生在乳腺癌患者中。尤其是对于HR+乳腺癌,ER信号通路主要cyclinD1-CDK4/6诱导细胞增殖,因此内分泌治疗能通过抑制上游ER信号通路,降低cyclinD1-CDK4/6活性,与CDK4/6抑制剂起协同抗肿瘤的作用[3]。根据该原理,内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂的组合呼之欲出,而爱博新作为CDK4/6抑制剂应运而生。

  目前帕博西尼对激素受体阳性、Her2阴性的乳腺癌几乎都是有效的,也就是说不管是什么突变,只要Rb通路完整,帕博西尼的治疗效果都是相当好的。值得注意的是,目前帕博西尼主要用于ER阳性的患者,因为ER阳性中Rb突变比较少,而在三阴彩,腺癌里面Rb突变有明显的增多的情况。CyclinD1和CDK4/6是Rb的上游,如果Rb突变的话,即下游已经产生突变了,我们只是把上游抑制,它的作用也不会好。所以目前临床上认为帕博西尼对于Rb突变的乳腺癌效果不好,只要Rb是野生型的CDK4/6抑制剂就有疗效。因此,除了Rb突变,CDK抑制剂几乎对其他情况的患者都可能有效。换句话讲,除了三阴性乳癌,其他激素受体阳性的乳腺癌,帕博西尼都可能有效!如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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