恩曲替尼(Entrectinib)是一种用于泛瘤种治疗的多靶点抑制剂?

2022-05-06 作者: 康必行-小雪

       与单靶点药物相比,多靶点药物可以作用于与疾病有内在联系的多个靶点。尽管其对单一靶点的活性可能低于单一靶点药物,但多靶点调控产生的协同效应使总效应或大于单个效应之和,从而产生更好的疗效。

  恩曲替尼是一种具有中枢神经系统活性的选择性口服酪氨酸激酶抑制剂,用于治疗携带NTRK1/2/3、ROS1和ALK的局部晚期或转移性实体瘤基因融合突变。它可以通过血脑屏障,是唯一一种临床证明对原发性和转移性脑疾病有效的TRK抑制剂,并且没有不良的脱靶活性。恩曲替尼,也称为RxDX-101或NMS-E628,可抑制TRKA、TRKB、TRKC、ALK和ROS1的重排,并已在NTRK1/3、ALK和ROS1变化的肿瘤中显示出疗效。

  药代动力学

  恩曲替尼的药代动力学特征已在I期临床试验中得到充分研究。恩曲替尼与人血浆蛋白的结合率为99.5%,并且很容易穿过血脑屏障。小鼠体内研究表明,恩曲替尼在脑中的Cmax和AUC(浓度-时间曲线下面积)暴露量均为单次给药后血浆暴露量的约20%。恩曲替尼主要由CYP3A4代谢,少量由CYP2C9代谢和CYP1C.恩曲替尼的吸收是一个连续的零级和一级吸收模型。

  药效学

  恩曲替尼是一种有效且选择性的TRKA/B/C和ROS1抑制剂,可抑制下游通路。临床前研究模型显示,恩曲替尼对NTRK1/2/3、ROS1、ALK基因融合阳性的多种恶性肿瘤的生长有显着抑制作用。对200多种人类肿瘤细胞系的增殖分析表明,恩曲替尼仅对RTK依赖性细胞系具有有效的抗增殖作用。与克唑替尼相比,恩曲替尼对ROS1的有效性提高10-100倍,对ALK的有效性提高7-8倍。

  临床试验

  恩曲替尼相关的临床研究:恩曲替尼在临床前研究中显示出良好的抗肿瘤活性。为进一步评价该药在NTRK1/2/3、RSO1、ALK基因融合实体瘤患者中的疗效和安全性,开展了一系列I期临床试验。两项I期临床试验(ALKA-372001和STARTRK-1)表明,恩曲替尼在实体瘤(包括原发性或继发性中枢神经系统疾病患者)中表现出抗NTRK1/2/3、ROS1和ALK基因融合活性,并且效果良好的安全性。

  恩曲替尼在儿童和青少年中的另一项I/IB期临床研究(NCT02650401)旨在评估其治疗儿童和青少年难治性或复发性实体瘤的疗效和安全性。结果显示,恩曲替尼耐受性良好,对NTRK1/2/3、ROS1、ALK基因融合的儿童难治性中枢神经系统肿瘤和实体瘤的治疗反应率为100%。随后进行了II期临床试验(STARTRK-2)(NCT02568267),进一步评估恩曲替尼治疗实体瘤的安全性和有效性。

  潜在药物相互作用

  恩曲替尼主要由肝脏药物酶CYP3A4代谢。因此,需要避免同时使用恩曲替尼和CYP3A强抑制剂,包括大环内酯类抗生素(如泰利霉素)、抗真菌药(如伊曲康唑)、抗病毒药(如利托那韦)、苯哌拉嗪类抗抑郁药等,因为同时使用强CYP3A抑制剂可能会增加恩曲替尼的血浆浓度和不良反应。

  其次,避免同时使用恩曲替尼和强CYP3A诱导剂(如苯妥英钠、利福平,卡马西平),因为强CYP3A诱导剂可能会降低恩曲替尼的血浆浓度。此外,应避免恩曲替尼与CYP3A底物(如咪达唑仑、辛伐他和利伐沙班等),因为CYP3A底物可能会增加恩曲替尼的血浆浓度和不良事件。

  当与质子泵抑制剂(兰索拉唑等)联合使用时,恩曲替尼的血浆浓度会降低。与CYP3A4抑制剂(维拉帕米、红霉素、克拉霉素、氟康唑)共同给药和地尔硫卓)会增加恩曲替尼的暴露,与CYP3A4诱导剂(依非韦伦、卡马西平和苯妥英)共同给药会减少恩曲替尼的暴露。

  小结

  恩曲替尼是一种新型的口服透过血脑屏障多靶点抗肿瘤抑制剂。目前的研究结果表明,恩曲替尼安全且耐受性良好,对NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合阳性的局部晚期或转移性实体瘤具有良好的临床效果,无论患者年龄和癌组织类型如何。恩曲替尼对原发性和转移性中枢神经系统(CNS)肿瘤患者有效,并且没有不良的脱靶活性。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:恩曲替尼(ROZLYTREK/ENTRECTINIB)治疗转移性ROS1融合阳性肺癌是安全有效的吗?

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