杜韦利西布(Copiktra/Duvelisib)联合奥法木单抗可以治疗复发性难治性慢淋白血病?

2022-05-10 作者: 康必行-小雪

       慢性淋巴细胞白血病(CLL)是西方国家最常见的成人淋巴组织增生性疾病,2017年美国估计新病例超过20000例,死亡人数超过4600例。治疗的时机和选择很大程度上取决于多种临床和生物学因素,特别是疾病分期、不良预后分子特征的存在,例如17p13.1缺失[del(17p)]和TP53突变,以及个体患者的一般状况,其中许多是患有合并症的老年人,无法进行积极的化学免疫治疗。化疗,特别是烷化剂和嘌呤类似物,以及单克隆CD20抗体疗法长期以来一直是一线治疗的传统支柱。DUO试验的比较剂奥法木单抗是一种人源化抗CD20抗体,具有单药治疗难治性CLL和美国食品和药物管理局批准的治疗方案。最近批准的针对CLL关键途径的疗法细胞增殖和存活,特别是布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)、磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3K-δ)和BCL2,极大地改善了CLL患者的预后,并已被纳入CLL治疗领域。7然而,除了同种异体干细胞移植,普遍认为当前的CLL/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)疗法无法治愈,大多数患者最终会死于疾病。鉴于对现有疗法的耐药性或不耐受性不可避免的发展,有仍然迫切需要开发新的有效且可耐受的CLL/SLL治疗方案。

  杜韦利西布是一种口服双重PI3K-δ,γ抑制剂,针对促进血液系统恶性肿瘤生长和存活的关键信号通路。PI3K-δ抑制阻断恶性B细胞的存活和增殖,PI3K-γ抑制破坏了肿瘤微环境中T细胞和巨噬细胞的募集和分化,支持恶性B细胞维持。双PI3K-δ,γ抑制在CLL的临床前模型中显示出比单独阻断任一异构体更大的活性。因此,杜韦利西布的独特治疗潜力提供了一种治疗CLL/SLL患者的新方法。

  一项1期试验证明了杜韦利西布单一疗法治疗血液系统恶性肿瘤的有效性和安全性。在复发或难治性(RR)CLL/SLL患者队列中观察到具有临床意义的活性,总体反应率为56%率(ORR)和中位无进展生存期(PFS)为15.7个月。在杜韦利西布后CLL患者样本中观察到丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B磷酸化(p-AKT)和增殖(Ki67+)CLL细胞减少给药,证明了PI3K抑制的药效学证据。根据该1期研究的综合疗效、安全性、药代动力学和药效学数据,选择杜韦利西布25mg每天两次作为CLL/SLL3期研究的临床有效剂量。

  基于这些令人鼓舞的1期结果,全球3期随机DUO研究启动,以充分表征杜韦利西布单药治疗与批准的护理标准奥法木单抗单药治疗相比对RRCLL/SLL患者的疗效和安全性。现报告本次试验的最终分析结果。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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