阿泊替尼/阿维普替尼(Ayvakit)在胃肠间质瘤中的作用功效如何?

2022-05-11 作者: 康必行-小雪

       胃肠间质瘤(GIST)是一种驱动基因较为明确的疾病,为依据基因分型进行精准治疗创造了良好的条件。GIST是最早有分子靶向药物治疗的肿瘤,但目前临床上仍习惯于以分线治疗模式为主,如一线伊马替尼、二线舒马替尼、三线瑞戈非尼,而未真正做到根据基因分型精准用药。在临床应用中,伊马替尼一线治疗对大多数患者有效,但长期用药过程中可能会出现耐药突变,此时需要根据基因型选择后续药物。而原发耐药突变如PDGFRA外显子18突变,对现在所有线数的药物都不太敏感,特别是D842V突变的患者,有效率为零。我们今天谈到的BLU-285,又称阿泊替尼,已被FDA批准用于PDGFRA外显子18突变的不可切除或转移性GIST,且呈现出不错的临床数据,对于活化环突变这一类型的胃间质瘤具有十分显着的抑制作用,有望开启基于基因分型的GIST精准治疗时代。

  阿泊替尼的研发过程决定了其具有十分确定的治疗位点。阿泊替尼是一种强效、选择性的Ⅰ型KIT和PDGFRA突变抑制剂,其在药物结构上具有独特优势,对KIT D816V和PDGFRA D842V 激酶活性的抑制能力远高于Ⅱ型抑制剂伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼。在关于阿泊替尼的开放性、剂量递增/剂量扩展的Ⅰ期研究NAVIGATOR中,阿泊替尼在入组的43例PDGFRA外显子18突变患者中取得了惊人的疗效,客观缓解率(ORR)高达86%,95%的患者表现为肿瘤缩小,临床获益率(CBR)高达95.3%。与此同时,多项临床试验也不断验证阿泊替尼的良好疗效。基于NAVIGATOR研究的结果,阿泊替尼被美国FDA快速审批通过用于PDGFRA外显子18突变晚期GIST患者的一线治疗。因此我们有理由相信阿泊替尼也可在中国获得快速审批,使得原来无法接受靶向治疗的中国患者获益。

  PDGFRA 突变患者仅占GIST患者的5%~10%,有报告称约12%,属于GIST的少见突变类型。值得注意的是,阿泊替尼的研发不仅仅只针对PDGFRA外显子18突变类型。实际上,它对KIT活化环的突变体(如KIT外显子11、11/17和17突变体)都有非常好的抑制效率。伊马替尼治疗后出现继发耐药的患者,大概有一半的患者发生了活化环突变。临床前研究显示,阿泊替尼对临床上目前所观察到的所有KIT突变体均有活性,并且在所有测试的突变体上均优于伊马替尼,提示阿泊替尼的广泛潜力。因此我们有理由相信将有一半的耐药患者获益于阿泊替尼治疗。我们也期待基石药业能够在中国开展相关临床试验,针对活化环耐药突变或原发突变的GIST患者进行进一步探索。同时,对于阿泊替尼三线治疗的Ⅲ期临床试验的亚组分析结果,包括在活化环继发耐药突变患者中的有效性和生存结果也十分期待。

  Ⅰ期NAVIGATOR研究纳入患者超过200例,其中四线治疗患者占绝大多数。该研究中阿泊替尼呈现出较为理想的疗效和安全性,究其原因有以下两点:其一,阿泊替尼是窄靶点、高选择性药物,因此靶向药物相关副作用较小。二线舒尼替尼、三线瑞戈非尼能够抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFRA和PDGFRB)、血管内皮生长因子受体(VEGF-R1、-R2、R3),可能引发手足综合征和高血压等不良反应。相比之下,阿泊替尼不作用于这些靶点,不会引发相关不良反应,因此可以长期用药且保证安全性。其二,NAVIGATOR研究的结果显示阿泊替尼的不良反应大多为1~2级,3级以上不良反应较低,未发现治疗相关5级不良反应,处于可控范围。我们十分期待阿泊替尼 Ⅲ期临床试验的最终结果,期待参加该研究的中国人群的安全性数据分析。

  研究人员对阿泊替尼的期待有如下几点。首先,阿泊替尼与瑞戈非尼对比的全球Ⅲ期研究VOYAGER虽然没有达到优效性终点,但阿泊替尼的客观缓解率(ORR)高达17%,而在以往的二线或三线药物治疗中从没有达到过10%以上的ORR.该研究中30%以上的患者出现了肿瘤退缩,这为原本不能手术的患者带来了手术治疗的希望,作为一个外科医生看到这个结果十分开心。其次,阿泊替尼使治疗有效的患者获得了较长的缓解时间,Ⅰ期研究显示缓解时间高达10个月以上,给了患者更多喘息机会以调整自身状态,为接受局部治疗创造条件。最后,阿泊替尼除了靶向作用于PDGFRA外显子18突变以外,对活化环突变耐药的患者也具有较大的治疗潜力。我们希望尽快看到Ⅲ期研究的亚组分析结果,比如针对活化环耐药突变的KIT 外显子17/18靶点突变的疗效结果。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:阿泊替尼/阿维普替尼(AYVAKIT)是治疗肥大细胞白血病的新疗法?

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