塞利尼索(selinexor/xpovio)治疗复发难治多发性骨髓瘤患者的效果显著?

2022-05-11 作者: 康必行-小雪

       近年来,多发性骨髓瘤(MM)领域涌现了众多新型治疗药物,患者的生存预后得到明显改善,但仍有部分患者会对现有药物产生耐药,并且此类患者预后很差。塞利尼索作为全球首个获批上市的口服选择性核输出蛋白抑制剂(SINE),已在多项临床研究中表现出良好的抗肿瘤活性及安全性,于2021年12月被中国国家药品监督管理局(NMPA)批准,通过与地塞米松联用,治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂,一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发/难治性(RR)MM,为MM患者带来了新选择。

  MM是一种浆细胞肿瘤,是第二常见的血液系统恶性肿瘤。随着免疫调节剂(IMiDs)、蛋白酶体抑制剂(PI)和单克隆抗体如CD38单抗的出现,MM患者的预后已经获得了显着改善,但患者中位生存时间仅为5~7年,因此MM仍是一种不可治愈的疾病,几乎所有患者都会复发。复发MM患者的生存期更短,尤其是多线复发的患者通常肿瘤负荷增高,疾病进展迅速,生存期仅为6~10个月。同时这部分患者容易发生多重耐药,对现有的治疗方案不敏感,因此RRMM患者的再治疗选择具有一定的挑战性。此外,部分患者合并有高危细胞遗传学因素、肾功能损害等,也会限制治疗方案的选择。因此,亟需新型有效治疗药物改善RRMM患者的预后。

  目前,RRMM的最佳治疗策略尚未确立,需要根据患者的身体状况、合并症、既往治疗情况、细胞遗传学特征等制定个体化治疗方案,尽可能改善患者预后,延长患者生存,减少相关不良反应。根据中国多发性骨髓瘤诊疗指南推荐,对于可以耐受的患者,选用含PI、IMiDs或Dara等3~4药联合方案;对于具备移植条件的患者,可序贯移植;如果患者6个月内复发,应尽量换用不同作用机制的药物,而XPO1抑制剂、二代PI/IMiD等新型药物的出现为RRMM患者的治疗带来了新的希望。

  塞利尼索是一款口服的选择性核输出蛋白抑制剂,可以促使肿瘤抑制蛋白和其他生长调节蛋白在核内储留和再激活,同时下调多种致癌蛋白,从而诱导肿瘤细胞的凋亡,而正常细胞不受影响。塞利尼索凭借独特的作用机制和良好的临床研究数据,已经获得美国FDA批准用于RRMM的治疗,成为RRMM患者的新型治疗选择。

  STORM Ⅱ期临床研究中,123例既往接受过中位7线治疗的RRMM患者接受塞利尼索+地塞米松(Xd方案)治疗,数据显示总人群ORR达26%,其中2%为严格意义的完全缓解(sCR),5%达到了非常好的部分缓解(VGPR),20%为部分缓解(PR)。并且2例CAR-T治疗后复发的患者也获得了PR.此外,39%的患者获得了≥微小缓解(MR)。总人群的中位无进展生存期(PFS)达到3.7个月,中位总生存期(OS)达到8.6个月。安全性方面,常见的≥3级血液学不良事件为血小板减少、贫血和中性粒细胞减少。常见的≥3级非血液学不良事件包括恶心, 呕吐,疲乏等。通过积极支持治疗和剂量调整,可有效的控制不良反应。基于此结果,2019年美国FDA加速批准Xd方案用于治疗RRMM.

  BOSTONⅢ期临床研究中,对比了塞利尼索+硼替佐米+地塞米松(XVd方案)和Vd方案在既往接受过1~3线治疗RRMM患者中的疗效,共纳入402例患者,研究结果显示,XVd组 vs Vd组患者的中位PFS分别是13.93个月 vs 9.46个月(P=0.0075),具有显着统计学差异;中位OS分别是未达到 vs 25个月。两组客观缓解率(ORR)分别是76.4% vs 62.3%(P=0.0012),中位缓解持续时间(DOR)分别是20.3个月 vs 12.9个月,同样展现出显着的差异。安全性结果与既往临床研究类似,未发现新的不良反应,整体安全性、耐受性良好。亚组分析显示多个亚组中试验组均优于对照组,包括年龄≥65岁、具有高危细胞遗传学特征(尤其是del(17p))、肾功能不全及既往对来那度胺难治等。

  在多中心、单臂、开放性Ⅱ期MARCH研究中评估了Xd方案在中国RRMM患者中的疗效和安全性,共纳入60例(100%)PI和IMiD难治的RRMM患者,其中20例(24.4%)为三类药物难治(PI,IMiD和达雷妥尤单抗难治),给予Xd方案治疗(塞利尼索80 mg与地塞米松20 mg BID)治疗。结果显示,总人群ORR为29.3%,中位DOR为4.7个月。中位PFS和OS分别为3.7个月和13.2个月;三类药物难治亚组的ORR为25.0%。在多个亚组中观察到的疗效一致。MARCH研究结果证实Xd方案在中国患者中疗效优异,为中国RRMM患者提供了更好的治疗选择。

  目前,NCCN、ESMO及CSCO等国内外权威指南均将塞利尼索方案写入指南推荐。NCCN MM诊疗指南(2021年V5版)推荐XVd方案用于治疗早期复发(1-3线治疗)MM患者(Ⅰ类推荐)。在欧洲血液学协会(EHA)与欧洲肿瘤内科学会(ESMO)共同发起的《EHA-ESMO多发性骨髓瘤诊断、治疗和随访的临床实践指南》中,对于一线采用硼替佐米、来那度胺、地塞米松(VRd)方案治疗的患者,无论患者为来那度胺敏感、难治还是硼替佐米敏感,XVd方案都是指南推荐的优选二线治疗方案(Ⅰ,A);一线治疗采用达雷妥尤单抗、来那度胺、地塞米松(Dara-Rd)方案的患者,二线治疗也推荐XVd方案(Ⅰ,A);一线治疗采用Dara-VMP或Dara-VTD的患者,如果硼替佐米敏感,XVd仍是这部分患者的治疗选择。对于PI、IMiDs和CD38单抗三药难治的MM患者,推荐Xd方案治疗(Ⅱ,B)。在2021年CSCO指南中,推荐塞利尼索用于MM的三项治疗方案,包括:Xd方案、XVd方案及塞利尼索片+地塞米松+泊马度胺(XPd)方案,用于RRMM的治疗。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:塞利尼索(SELINEXOR/XPOVIO)治疗复发性胶质母细胞瘤是否安全有效?

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