奥西替尼/泰瑞莎(AZD9291)是EGFR突变非小细胞肺癌的标准辅助疗法?

2022-05-11 作者: 康必行-小雪

       正如Flaura试验对携带EGFR突变的转移性非小细胞肺癌患者的一线试验所看到的那样,奥西替尼在3期ADAURA结果中再次改变了治疗模式,这一次是在带有常见EGFR突变的早期NSCLC完全切除的情况下进行的。

  在ADAURA试验中,682名非小细胞肺癌(NSCLC)患者被随机分成两组,分别接受奥西替尼(每天80毫克)或安慰剂治疗,这些患者的IB-IIIA期疾病完全切除(TNM分类为第7级),且确认EGFR突变,接受或不接受辅助化疗(ACT)。经过独立数据监测审查,该试验在显示出优越性和临床有意义的数据后提前两年揭盲。登记已经完成,奥西替尼组的中位随访时间为22个月,安慰剂组为15个月。试验达到了主要终点,与II-IIIA期疾病的安慰剂相比,奥西替尼将无病存活率提高了24个月(研究人员评估),显示出疾病复发或死亡的风险降低了83%(风险比HR=0.17,99.06%置信区间:0.11-0.26,p<0.001)。在总人群(IB-IIIA期)中也发现了类似的DFS益处,疾病复发或死亡的风险降低了80%,甚至在IB期疾病中也达到了DFS获益。奥西替尼还改善了所有其他预定义亚组的DFS,包括RACE和EGFR突变亚型,这是试验中的分层因素。此外,在一项预先指定的探索性分析中,与安慰剂相比,接受奥西替尼治疗的患者局部和远处复发较少(分别为11%和46%),奥西替尼显着降低了中枢神经系统(CNS)疾病复发或死亡的风险82%。尽管奥西替尼的中位暴露时间较长(22.5mo),61%的患者在分析时仍在接受治疗,但只有20%的患者经历了3级或更高的毒性,只有11%的患者因毒性而停止使用奥西替尼。尽管ADAURA试验缺乏成熟的总存活率(OS)数据,但与其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)相比,奥西替尼显然有可能改变EGFR突变NSCLC患者的治疗模式。

  先前在EGFR突变型切除的NSCLC中使用EGFR TKIs的adjuvant试验报告的DFS益处不太显着。随机2期EVAN试验(erlotinib与ACT) 3只招募了IIIA期NSCLC患者,并报告了使用erlotinib的DFS益处(HR=0.33)和初步的OS益处。在IIIIA期患者的3期辅助试验(Gefitinib与ACT) 4中,Gefitinib改善了DFS(HR=0.56);然而,DFS的益处随着时间的推移而减少,5年后缺乏获益,中位数OS没有差异(HR=0.92,p=0.686)。然而,一项用药后分析显示,接受Gefitinib治疗18个月或更长时间的患者的OS明显更长,这支持ADAURA试验中使用奥西替尼的治疗持续时间更长。与ADAURA不同,EVAN和adjuvant试验可能存在的缺陷是:与ADAURA不同,ACT没有包括在EGFR TKI试验中,EGFR TKI的治疗时间最长为2年,而ADAURA试验为3年。

  目前尚不清楚的是,辅助性EGFR TKI是诱导癌细胞休眠5(只是在不影响OS的情况下延缓疾病进展),还是诱导真正的凋亡效应,从而改善生存。6由于EGFR突变肿瘤依赖于EGFR致癌途径,这就提出了在这一人群中加入ACT的必要性的问题。虽然在ADAURA试验中,奥西替尼的益处与ACT无关,但在异种移植模型和临床中,已经观察到奥西替尼与化疗之间的协同作用,限制了获得性耐药的发生。事实上,在ADAURA试验中,与未接受ACT治疗的患者(HR=0.23)相比,接受ACT治疗的患者的DFS益处似乎更为明显(HR=0.16)。此外,在ADAURA试验中,奥西替尼组相对于DFS主要终点的优越性不能用对照组中的ACT表现不佳来解释。安慰剂组II-IIIA期患者的3年DFS为28%,与同一亚组患者顺铂-长春瑞滨辅助试验中对照组的3年DFS为33%相同。与厄洛替尼或吉非替尼相比,使用奥西替尼的3年DFS较高(80% vs 54% vs 40%)2–4是否与奥西替尼的更高效力或加入ACT的协同作用有关尚不清楚,这些数据也不能证明在这部分非小细胞肺癌患者中避免标准(SOC)ACT是合理的。最后,在ADAURA,白金ACT合作伙伴和ACT完成没有报道。这一信息是相关的,常规临床实践中的结果可能会通过纳入正确的白金合作伙伴而得到改善。根据最近的一项3期试验,接受ACT治疗的EGFR突变肿瘤切除患者的3年DFS更好,包括长春瑞滨而不是培美曲塞,尽管这种差异在统计学上并不显着。

  如上所述,TKIs是否能根除微转移疾病,从而治愈尚存在争议。到目前为止,还没有关于EGFR突变的NSCLC的可靠数据。然而,来自其他肿瘤的数据是可以推断的;在切除的BRAF突变III期黑色素瘤中,辅助达普拉非尼加曲美替尼优于安慰剂改善OS.同样,在高危胃肠道间质瘤中,3年的辅助伊马替尼与1年的治疗相比显着改善OS.从这些数据可以清楚地看出,最佳治疗时间尚未完全阐明。辅助奥西替尼3年是否是最佳疗程尚无定论,但在EGFR突变的NSCLC中,似乎较长的治疗暴露时间对OS有积极影响。在这一背景下,奥西替尼良好的毒性特征提供了比前几代EGFR TKI更大的优势,这表明奥西莫替尼是这种情况下最合适的EGFR TKI.

  尽管目前还没有ADAURA试验的OS数据,而且交叉可能会使人感到困惑,4但辅助奥西替尼的其他优势已经变得明显。在辅助试验中,两组几乎三分之一的患者中枢神经系统复发,与之相比,辅助药物奥西替尼似乎改变了这种疾病的自然病史,在降低中枢神经系统进展风险(2% vs 11%)方面有令人印象深刻和临床上有意义的益处,这对患者的生活质量有积极影响。此外,给予EGFR TKI辅助治疗,而不是等待病情进展,相比只在诊断转移时开始用药,会增加EGFR突变NSCLC患者接受EGFR TKI治疗的机会。例如,在辅助试验中,虽然患者的EGFR突变状态是已知的,并且EGFR TKI是转移环境中的SoC,但控制组中几乎一半的患者没有接受进展中的EGFR TKI.与进展期接受EGFR TKI治疗的患者(49.5个月比62.5个月)相比,这对后者人群的OS产生了负面影响。

  可能令人担忧的是,辅助剂奥西莫替尼的使用可能会挑战进展时采取的治疗方法,特别是再治疗的作用。然而,在adjuvant试验中,在服用吉非替尼的患者中,有40%的患者接受了随后的EGFR TKI(其中多达60%的患者再次接受了一代EGFR TKI),这对OS产生了积极的影响。

  反对使用奥西替尼的理由可能是介于与3年辅助治疗时间相关的费用。费用可能会很高,特别是在世界范围内,大约15%的切除的非小细胞肺癌肿瘤含有EGFR突变。此外,个性化辅助治疗方法需要基因组图谱,这进一步增加了成本。目前还没有关于奥西替尼辅助成本效益的数据;然而,辅助达普拉非尼联合曲美替尼(对照观察)对切除的BRAFV600黑色素瘤具有成本效益,而对于切除的高危胃肠道间质瘤,3年(与1年)的辅助伊马替尼是高成本效益的。

  对于早期疾病,医生是否应该只要求EGFR状态或进行广泛的基因组图谱分析决定。然而,在早期非小细胞肺癌中采用标准分子检测的另一个论点是,无论辅助奥西替尼如何,致癌成瘾的非小细胞肺癌肿瘤不能从免疫检查点抑制剂(ICIS)中获益。辅助ICI在早期环境中进行了广泛的测试,序惯ICI和EGFR TKI可能会增加毒性。

  虽然我们主张在完全切除IB期到IIIA期EGFR突变的NSCLC患者中常规使用奥西替尼,但更好的患者选择可能会进一步改善奥西替尼的整体疗效。根据循环肿瘤DNA定义术后分子残留病可能有助于选择最有可能获益的患者。最后,正在进行的临床试验正在评估奥西替尼在其他非转移环境中的作用(NeoADAURA,NCT04351555;Laura,NCT03521154),时间将回答奥西替尼是否会再次改变NSCLC的治疗标准。

  更重要的是,病人的呼声不应被忽视。奥西替尼的高级别毒性并不常见,但持续的低级别毒性可能会影响患者的生活质量。目前,患者愿意承担的费用是未知的,因为还不清楚3年的辅助奥西莫替尼是否能治愈他们。然而,像其他恶性肿瘤一样,延迟疾病复发,特别是中枢神经系统,可能被认为是与所经历的毒性的积极权衡。

  总而言之,这些数据与奥西替尼的理论一致,即越早越强是最好的。即使没有成熟的生存数据,这一点也是正确的,因为奥西替尼显着降低了复发和中枢神经系统进展的风险。ADAURA试验已经证实奥西替尼是在完全切除EGFR突变的NSCLC中使用的新SoC.最重要的是,它进一步为在其他致癌成瘾肿瘤中进行标准分子测试和评估这一策略奠定了基础。人们热切期待其他辅助TKI试验的结果。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:奥西替尼/奥希替尼(AZD9291)获批用于早期EGFR突变肺癌患者辅助治疗?

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