克唑替尼/赛可瑞(Crizotinib)可以用于阿来替尼治疗后进展的ALK阳性非小细胞肺癌?

2022-05-11 作者: 康必行-小雪

       在间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌(NSCLC)中,序贯治疗是临床上主要的治疗策略。所谓序贯治疗,以往的观点是在一线克唑替尼(crizotinib)治疗进展后序贯下一代ALK TKI(酪氨酸激酶抑制剂)。对于克唑替尼序贯阿来替尼(alectinib)治疗,临床上研究较为深入。反过来,阿来替尼治疗进展后克唑替尼的疗效如何?Ⅱ期临床研究(UMIN000015984)就回答了这个问题。

  最近,日本学者发表了该研究结果表明,虽然研究未达到预期的50%客观缓解率设定值,但是,ALK阳性NSCLC患者在阿来替尼治疗进展后克唑替尼单药治疗有效,安全性与以往报道相仿。随着棘皮动物微管相关蛋白-间变性淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因的发现,晚期NSCLC的治疗方法有了突破性进展。在随机对照研究中,克唑替尼与标准细胞毒性化疗相比具有显着的生存优势。阿来替尼相比克唑替尼,在头对头PK的两项研究(ALEX和J-ALEX)中,显示了更高的疗效和选择性,显着改善了患者的生存。因此,阿来替尼被NCCN等各大指南作为ALK阳性NSCLC一线治疗优先推荐。颠覆了以往序贯治疗的格局,标志着靶向治疗进入了“2+X”时代。

  然而,和其他分子靶向治疗一样,阿来替尼也有可能出现耐药。最近,研究人员发现,肝细胞生长因子(HGF)刺激、诱导间质-上皮转化因子(MET)激活,是阿来替尼的耐药机制之一。前期数据表明,在一半的阿来替尼耐药细胞系中存在着HGF/MET通路的激活,66.7%的ALK阳性NSCLC患者存在MET高表达 。另外,研究还发现,在临床前模型中,一旦HGF/MET途径被激活,这些耐药细胞即对克唑替尼非常敏感。那些因MET信号激活对阿来替尼产生获得性耐药的患者,继而会对克唑替尼的治疗产生响应。在这种背景下,研究人员开展了一项单臂Ⅱ期临床试验(UMIN000015984),以评估克唑替尼单药治疗阿来替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者的有效性和安全性。

  年龄≥20岁,ECOG评分0-2分,不可手术的ⅢB/Ⅳ期ALK阳性NSCLC,有可测量病灶。通过免疫组化(IHC)、荧光原位杂交(FISH)或逆转录-聚合酶链反应试验(RT-PCR)确定ALK阳性。除了阿来替尼外,患者未接受过其他ALK抑制剂治疗。纳入在阿来替尼单药或阿来替尼以前接受过细胞毒性化疗,治疗期间出现疾病进展(PD)的患者。症状性中枢神经系统转移或其他恶性肿瘤病史。同时排除并存疾病未控制的患者,包括活动性间质性肺炎、胸腔或心包积液或腹水。克唑替尼单药口服250毫克,每天两次,直到出现疾病进展或不可耐受的毒性。如果临床上情况合理,允许中断治疗或改变剂量。主要终点是客观缓解率(ORR)。预期ORR为50%,下限为15%。次要终点包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和不良事件(AE)的发生率。

  共9名患者纳入研究。平均年龄63岁,腺癌为主(78%)。所有患者在入组前均采用阿来替尼治疗,其中7例(78%)接受了阿来替尼单药治疗,2例(22%)接受多种方案治疗,包括以铂类为基础的化疗和阿来替尼。所有9名患者在阿来替尼治疗期间均获得部分缓解(PR),中位治疗持续时间为6.7个月(范围:5.7–22.9个月)。克唑替尼中位治疗时间为50天(范围:20–433天)。3名(33%)患者在中位14天(3-44天)后暂停治疗。终止研究的原因中,7例(78%)患者出现PD,因不良事件或转院治疗各1例(11%)。因为中期结果达到研究预期的标准—即开始入组的四名患者中至少有一名患者对治疗有响应,在这项研究中,9名患者中3人对治疗有响应,因此,这项研究继续进行。

  结果显示,ORR为33.3% (90%CI: 9.8-65.5和95%CI: 7.5-70.1) ,未能达到预期的50%设定值。3例患者缓解持续时间分别为5.5个月、5.9个月和14.5个月。2名(22%)基线有脑转移的患者疗效评估为PR.5名(56%)患者的肿瘤负荷相比基线下降。克唑替尼单药治疗的时间不受阿来替尼治疗持续时间的影响(P=0.0411)。在生存分析中,中位随访时间为21.2个月(范围:2.8-42.6个月)。中位PFS为2.2个月(范围:1.0-14.5个月)。1年OS率为66.7% ,中位生存期(MST)为24.1个月(范围:2.8-42.6个月)。

  最常见的不良反应是胃肠道毒性和肝功能异常。食欲减退和天冬氨酸氨基转移酶/丙氨酸氨基转移酶(AST/ALT)升高的发生率分别为33%和44%。此外,一名患者出现短暂的4级AST/ALT升高而停止治疗。但这种副反应可通过辅助治疗解决,不需要其他处理或入住ICU.一例患者出现短暂的4级中性粒细胞减少症。其他不良事件与克唑替尼的安全性状况一致。没有发现与治疗相关的死亡。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:克唑替尼(CRIZOTINIB)可以作为ROS1阳性晚期肺癌患者的一线治疗方案?

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