仑伐替尼/乐伐替尼(LENVATINIB)联合抗PD-1治疗晚期胆囊癌的有怎样的效果?

2022-05-13 作者: 康必行-小雪

       胆囊癌(gallbladder cancer,GBC)在临床上相对少见,2018年全球有219420例新诊断病例和165087死亡病例。然而,GBC发病隐匿,大多数患者发现时已为晚期,仅有大约20%的患者可接受手术治疗,系统治疗是晚期GBC患者的主要治疗手段。目前,较为广泛应用的GBC一线化疗GC方案仅能带来21%~37%的ORR,而且化疗进展后的治疗选择十分有限。

  PD-1免疫检查点抑制剂在胆管癌(BTC)的前期试验中显示了积极的治疗前景,而小分子TKI仑伐替尼在多种实体瘤中展现出较高的抗肿瘤活性,包括“可乐组合”(仑伐替尼+帕博利珠单抗)在内的靶向免疫联合疗法已经在肝癌等实体瘤中取得突破。目前尚缺少仑伐替尼+抗PD-1抗体治疗晚期GBC的研究。

  国内教授团队探索了仑伐替尼+抗PD-1抗体治疗晚期GBC的疗效和安全性。该团队在Cancer Immunol Immunother杂志上发表了题为“A real-world study of the efficacy and safety of anti-PD-1 antibodies plus lenvatinib in patients with advanced gallbladder cancer”的论文,为仑伐替尼联合免疫治疗晚期GBC提供了真实世界证据。这也是目前仑伐替尼+抗PD-1抗体治疗晚期GBC的最大样本的临床研究。

  发表在Cancer Immunol Immunother杂志上的这项真实世界研究,回顾性分析了2018年5月至2021年5月期间在该中心接受仑伐替尼+抗PD-1抗体联合治疗的晚期GBC患者,以评价患者的总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、临床受益率(CBR)、安全性以及生物标志物PD-L1表达等。研究共纳入了31例患者。开始治疗时的中位年龄为62岁,54.8%为女性。28例(90.3%)患者的基线ECOG评分为0-1,26例(83.9%)患者肝脏储备功能为Child-Pugh A期。所有患者的组织病理亚型均为腺癌。基线CA19-9水平为324 U/mL。有14例(45.2%)患者的肿瘤分化较差,13例(41.9%)存在胆管结石。治疗前,大多数患者的转移癌部位为肝脏(20/31,64.5%)、淋巴结(26/31,83.9%)和肺(4/31,12.9%)。有25例(80.6%)患者TNM分期为Ⅳ期。16例(51.6%)患者接受仑伐替尼+抗PD-1抗体作为一线治疗。9例(29%)患者既往接受了根治性手术切除,11例(35.5%)既往接受了全身化疗,4例(12.9%)既往接受了放疗。

  中位随访9.9(IQR,6.1–14.0)个月。所有患者均接受了完整的放射学评估。总体而言,15例(48.4%)患者的肿瘤大小比基线检查时有所减小。10例(32.3%)患者获得了客观缓解(均为PR,无CR)。共有16例(51.6%)患者出现SD。因此,经放射学确认的总体ORR为32.3%,DCR为83.9%。截至数据分析时,共有8例患者仍然活着。总体人群的中位PFS为5.0(95%CI:4.1~8.0)个月,6个月PFS率为44.9%(95%CI:30~67.2%)。中位OS为11.3(95%CI:9.6~12.3)个月,1年OS率为48.7%(95%CI:33.4~71%)。所有31例患者的CBR为41.9%。令人鼓舞的是,有3例患者成功实现手术转化,1例患者术后证实达到pCR,这在以往胆囊癌的相关研究中没有报道过。

  在入组的所有患者中,有41.9%(13/31)的患者存在PD-L1表达阳性。按照PD-L1表达进行分层,使用Kaplan–Meier生存曲线和对数秩检验分析表明,PD-L1表达阳性患者的中位PFS较长(7.1 vs 4.2个月,P=0.015);但PD-L1表达阳性组的中位OS无显著延长(P=0.31)。患者接受仑伐替尼+抗PD-1抗体治疗的中位持续时间为9.8个月(IQR:6.0–13.9)个月。所有31例(100%)患者在治疗期间出现不良事件,但没有5级不良事件发生,仅有2例出现4级严重不良事件(胃肠道出血),19例(51.6%)患者出现3级不良事件。

  最常见的任何级别不良事件是疲劳(18/31,58.1%)、ALT或AST升高(15/31,48.4%)和食欲下降(13/31,41.9%);最常见的3级不良事件是疲劳(5/31,16.1%)、食欲下降(5/31,16.1%)、高血压(4/31,12.9%)和胆红素升高(4/31,12.9%)。总体上,大多数不良事件是安全的、耐受性良好的和可控的。

  该研究中,仑伐替尼+抗PD-1抗体治疗晚期GBC可获得32.3%的ORR和83.9%的DCR,中位PFS和OS分别为5.0个月和11.3个月,这样的疗效达到了与ABC-02研究(含晚期GBC和GTC患者)GC方案相当的水平,但化疗的治疗持续时间较短,仅为6~8个月。值得一提的是,有3例患者接受仑伐替尼+抗PD-1抗体治疗后获得手术转化,且1例达到pCR,目前尚未有相似文献报道。

  这项研究中仑伐替尼+抗PD-1抗体治疗晚期GBC的ORR也超过了KEYNOTE-028、KEYNOTE-158研究中抗PD-1抗体单药治疗BTC的ORR水平(13~17%),笔者假设可能与GBC中PD-L1表达水平更高有关,而且TKI可以发挥免疫协同作用。该研究结果证实了仑伐替尼+抗PD-1抗体治疗晚期GBC的高肿瘤缓解率和持久获益,而且PD-L1阳性患者PFS获益更佳;限于样本量不够大,PD-L1阳性患者的OS表现出一定的获益趋势。

  在安全性方面,没有5级不良事件,仅有2例4级不良事件,3级不良事件率为61.3%,而且绝大多数不良事件是可逆转的。相较于化疗毒副作用,该靶向联合免疫治疗在发热、骨髓抑制等方面的不良事件更少,可能更适合于化疗耐受性低的亚洲患者。

  综上所述,仑伐替尼+抗PD-1抗体的靶免联合策略在肝癌、胆管癌乃至其他众多实体瘤中表现了良好的疗效和安全性;而这项真实世界研究则聚焦于临床相对少见的胆囊癌,其结果同样表明仑伐替尼+抗PD-1抗体可以安全有效地用于治疗晚期胆囊癌患者,且PD-L1表达与良好的治疗效果呈正相关,值得通过扩大样本的前瞻性研究来进一步验证。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:乐伐替尼/乐卫玛(LENVATINIB)4MG和10MG治疗效果上有区别吗?

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