达克替尼/多泽润(VIZIMPRO)在非小细胞肺癌中如何用药发挥的疗效更好?

2022-05-16 作者: 康必行-小雪

       2019年5月15日,EGFR二代药达克替尼(dacomitinib,商品名多泽润)在中国获批上市,获批适应症为单药用于EGFR敏感突变(19Del或21-L858R)的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。

  作为二代TKI,达克替尼能不可逆的与EGFR突变蛋白结合,与一代TKI可逆结合相比,理论上能有更好和更持久的抑制效果。此外,它也是一种泛HER抑制剂,除了EGFR(HER1),它还能抑制HER2和HER4等相关蛋白,不仅可能延缓HER2等旁路激活引起的耐药问题,还对HER2及EGFR20ins的患者有治疗疗效,作用类似阿法替尼。

  达克替尼的获批基于一项名为ARCHER 1050的临床研究,同时此研究也揭示了达克替尼减量不减效的独特亮点。ARCHER 1050研究是一项全球范围内的临床三期头对头试验,该研究针对不可手术切除、EGFR 19外显子缺失或21 L858R插入突变的转移性NSCLC的患者,既往无转移性疾病或复发性疾病的治疗,在完成全身治疗后至少12个月无疾病进展。共有452例患者被纳入研究,按1:1比例进行随机分配,分别服用达克替尼 45 mg(n = 227)或吉非替尼250 mg(n = 225)。随机分组的依据主要是受试者所在区域和EGFR突变状态。

  该研究的主要终点是由独立放射影像中心(IRC)盲法评估的无进展生存期。关键的次要评估指标包括研究者评估的无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DoR)、治疗持续时间(DoT)、总生存期(OS)和患者报告的结局(PRO)。与吉非替尼相比,达克替尼显著提高无进展生存期(PFS),疾病进展风险下降46%。全体人群中,研究者评估达克替尼组的中位PFS达16.6个月(吉非替尼组11.0),独立评审委员会评估为 14.7个月(吉非替尼组9.2个月);在中国人群中疗效更佳,PFS达18.4个月,较吉非替尼延长了7.3个月(吉非替尼组11.1)。

  与吉非替尼相比,达克替尼组患者表现出具有临床意义的总生存期(OS)改善,患者死亡风险下降24%。全体人群中,达克替尼组中位OS达34.1个月(吉非替尼组26.8个月),较吉非替尼组延长7.3个月。达克替尼是首个为EGFR突变NSCLC患者提供临床意义OS改善的EGFR-TKI。

  靶向药物推荐剂量的制定常倾向于发挥其最大疗效,且前期研究多在欧美人群中进行,而ARCHER 1050研究的大部分入组患者为亚裔,人群特征存在差异。研究过程中发现,由于不良反应进行剂量调整的患者比例较高,尤其是年龄较大、体重较轻者。后续分析显示,降低达克替尼的剂量并没有影响其疗效,提示我们能够根据患者的个体化情况制定出最适合他们的剂量。由于剂量不合适,药物半衰期又很长,因而在45mg的整体人群中,中位OS为20.7个月,亚洲人群组为22个月。在最低剂量30mg组,不论是全球患者还是亚洲患者,中位OS均超过3年。而在最低剂量15mg组,更为神奇,中位OS还未达到(40.1个月~未达到)。这便提示我们,达克替尼剂量调整后、降低了副作用,但疗效并未减弱,甚至有增强趋势。并且剂量减到30 mg后,3级以上的AE发生率明显减低,特别是3级以上的腹泻几乎消失,药物安全性明显改善。总之, 临床研究数据已经证实达克替尼30mg较45mg中位OS更长,而15mg较30mg更好,实际上减量是不减疗效的。

  ARCHER 1050研究达到了达克替尼组PFS和OS的双重获益, 而且减量不减效,作为后起之秀的二代药物, 达克替尼将为NSCLC患者带来颇多获益。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:达克替尼/多泽润(VIZIMPRO)一线治疗肺癌的疗效和安全性怎么样?

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