维达司他(Vafseo/Vadadustat)实现从注射到口服的范式转换

　　在慢性肾脏病相关的贫血治疗领域，尽管促红细胞生成素及其类似物的应用已有数十年历史，但长期皮下或静脉注射带来的不便、潜在的血压升高及心血管风险，以及对部分患者疗效不佳或产生耐药等问题，始终是未被满足的临床需求。维达司他（Vadadustat）的研发与获批，标志着肾性贫血治疗进入一个全新的口服时代。它并非传统促红细胞生成素的直接替代品，而是一类全新机制的药物——低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）的代表。其核心创新在于，它模拟了人体在高原缺氧环境下高效、自然地生成红细胞的核心生理调节机制。通过在肠道实现“内源性”促红细胞生成，它从根本上改变了治疗模式，为患者提供了更便捷、更生理化的治疗选择。

　　其作用机制的独特之处在于“稳态调节”而非“强效刺激”。在正常氧分压下，HIF-α亚基会被脯氨酰羟化酶快速降解，从而限制红细胞生成素基因的表达。维达司他通过可逆性抑制脯氨酰羟化酶，在常氧环境下稳定HIF-α。稳定的HIF-α进入细胞核，与HIF-β形成复合物，进而像一把“钥匙”一样，开启包括促红细胞生成素、铁调素调节蛋白以及红细胞成熟所需的其他多种基因（如铁转运受体、血管内皮生长因子等）的转录。这种多靶点的协同作用，不仅促进促红细胞生成素的生理性升高，还同步改善了铁的利用与动员，更符合机体自然的造血调控网络。

　　验证其疗效与安全性的关键，在于一系列大规模、前瞻性的全球III期临床试验。这些研究严格区分了非透析依赖（NDD）和透析依赖（DD）的慢性肾脏病患者群体，并将主要终点设定为心血管安全性（如主要不良心血管事件，MACE）与血红蛋白水平的非劣效性比较。研究结果显示，维达司他在两个主要人群中均能有效纠正并维持血红蛋白水平在目标范围（10-11 g/dL），其疗效不劣于标准治疗。在最为关键的心血管安全性方面，其在非透析患者中的研究达到了预设的非劣效性终点；而在透析患者中，其安全性也显示出可接受的风险特征。这些数据为其在不同阶段的CKD患者中安全有效应用提供了高级别证据。

　　作为一种系统性调节HIF通路的药物，其安全性管理需重点关注与其机制相关的潜在风险。最常见的不良反应包括胃肠道反应（恶心、腹泻）、高钾血症及高血压事件。特别需要监测的是其对铁代谢的影响，治疗期间需要定期监测铁蛋白、转铁蛋白饱和度，并可能需要补充静脉铁剂以支持红细胞生成。长期升高HIF水平理论上可能促进血管生成，因此对伴有活动性恶性肿瘤的患者需谨慎。总体而言，其安全性谱有别于注射用促红细胞生成素，但通过规范的监测与管理，风险可控。

　　维达司他的上市正在深刻改变肾性贫血的临床实践路径。对于非透析患者，它提供了一个便捷的口服起始治疗方案，可能延缓疾病进展并改善生活质量；对于透析患者，它则提供了一种有效且可避免注射痛苦的替代选择，尤其适用于对注射治疗不耐受或依从性差的患者。目前，其应用正在向更广泛的贫血领域（如骨髓增生异常综合征相关贫血）探索。

　　从更宏观的视角看，维达司他的成功不仅仅是增加了一种新药。它代表了一种治疗范式的革新——从外源性补充一种激素，转变为通过口服小分子药物精准调节人体内源性的核心生理调控枢纽。这证明了基于生理学原理的药物设计可以成功转化为颠覆性的疗法。对于全球数百万肾性贫血患者而言，维达司他将治疗从必须依赖医疗机构的注射，转变为可以在家中进行的口服用药，极大地提升了治疗的便捷性和尊严，是向更人性化、更生理化治疗目标迈出的关键一步。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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